综述：PIWI相互作用RNA在神经和神经精神疾病中的研究进展及临床开发潜力

这篇综述系统探讨了PIWI相互作用RNA（piRNA）通路在神经系统中的新兴功能，重点分析了其在哺乳动物神经生理、疾病机制及临床转化中的潜在作用。文章整合了piRNA在神经发育、可塑性、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）和神经炎症中的调控机制，特别关注了转座子（TE）沉默、表观遗传调控和细胞间通讯（如外泌体）等关键环节，为神经疾病的诊断和治疗提供了新视角。

　　

PIWI相互作用RNA通路在神经系统中的研究进展

引言

PIWI相互作用RNA（piRNA）是一类长度约23-35核苷酸的单链小非编码RNA，与PIWI蛋白结合形成piRNA诱导沉默复合体（piRISC），在生殖细胞中通过转录（TGS）和转录后沉默（PTGS）机制抑制转座子（TE）活性。近年研究发现，piRNA通路在神经系统发育、可塑性和疾病中同样发挥重要作用，其功能失调与神经退行性疾病、神经炎症等密切相关。

piRNA通路在神经系统中的表达与功能

研究表明，piRNA在哺乳动物海马和大脑皮层中丰度仅次于性腺。PIWI蛋白（如PIWIL1/2/3/4）及其辅助因子（如MOV10L1、TDRD家族）在神经细胞中广泛表达，但丰度较低。在神经干细胞（NPCs）中，piRNA通过调控TE活性和基因表达网络维持神经发生稳态。例如，小鼠海马NPCs中Piwil2缺失会导致衰老相关炎症和星形胶质细胞增生，类似衰老表型。

神经发育与精神疾病

自闭症谱系障碍（ASD）：患者唾液和粪便中piRNA表达谱与症状严重程度相关，且PIWIL2/4基因存在单核苷酸突变。Rett综合征：MECP2突变导致TE激活，小鼠模型中piR-1889上调与树突棘形态异常相关。精神疾病：重度抑郁症患者前扣带回皮层中piR-hsa-27133表达异常，与自杀风险基因rs2279590相关。

神经退行性疾病

阿尔茨海默病（AD）：tau蛋白过度磷酸化破坏异染色质结构，导致L1和HERV-K等TE激活。患者脑脊液（CSF）中piR-34393靶向调控凋亡相关基因CYCS和NRF2。帕金森病（PD）：α-突触核蛋白聚集伴随piRNA表达异常，线虫模型中piRNA通过调控蛋白降解通路缓解神经毒性。肌萎缩侧索硬化症（ALS）：TDP-43蛋白聚集与PIWIL1共定位，可能通过干扰piRNA通路加剧TE介导的神经炎症。

脑损伤与神经保护

缺血性卒中模型中，Piwil2通过抑制Caspase-3/9减轻神经元凋亡，而Wnt3a通过上调Piwil1a促进神经修复。外泌体携带的piRNA（如rno_piR_011022）可跨血脑屏障传递神经保护信号，抑制NR2B-PSD95相互作用改善突触功能。

神经炎症与免疫调控

piRNA在星形胶质细胞和小胶质细胞中介导抗病毒反应，如SARS-CoV-2感染后NPCs外泌体piRNA谱改变。多发性硬化症（MS）相关基因（如EOMES、ADAM17）与piRNA簇存在基因组共定位，提示其在自身免疫中的调控作用。

临床转化潜力

生物标志物：AD患者CSF中piR-019324和PD患者血液中piR-hsa-327831等可作为疾病特异性标记物。治疗策略：靶向PIWI蛋白（如病毒递送Piwil1）或外泌体介导的piRNA递送系统，有望用于TE沉默、抗炎和神经再生。

结论

piRNA通路通过TE沉默、表观遗传调控和细胞间通讯参与神经系统稳态维持，其功能失调与神经疾病密切相关。未来研究需进一步解析神经特异性piRNA生成机制，并开发基于piRNA的精准诊疗工具。