染色体不稳定性通过脂质相关巨噬细胞调控食管鳞癌淋巴结转移克隆演化的机制研究

推荐：本研究针对食管鳞癌(ESCC)淋巴结(LN)转移机制不明的问题，通过多组学分析揭示了染色体不稳定性(CIN)通过错误-prone双链断裂修复途径(alt-EJ/HRD)促进转移，并首次发现CIN通过分泌磷蛋白1(SPP1)招募免疫抑制性脂质相关巨噬细胞(LA-TAMs)构建转移前微环境。该成果为ESCC靶向治疗提供了新策略。

　　

食管癌是全球癌症相关死亡的第六大原因，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)在中国高发，约70%患者确诊时已发生淋巴结转移，导致五年生存率不足20%。染色体不稳定性(CIN)作为ESCC的典型特征，虽已知与基因组紊乱相关，但其在转移中的具体作用机制仍是未解之谜。香港大学的研究团队在《Cancer Letters》发表的研究，首次系统揭示了CIN通过独特的"基因组-免疫"双途径驱动ESCC淋巴结转移的完整机制。

研究采用多组学联用策略，整合51例ESCC患者的单细胞转录组(scRNASeq)、全外显子组(WES)和全基因组测序(WGS)数据，结合空间蛋白质组学分析。通过自主研发的ImmuneMirror计算平台量化CIN水平，发现68.9%的ESCC存在CIN特征，且CIN评分与淋巴结转移显著正相关。

CIN在原发性ESCC中与LN转移相关
研究发现具有同源重组缺陷(HRD)和替代性末端连接(alt-EJ)修复特征的CIN肿瘤更易转移。这类肿瘤表现出上皮-间质转化(EMT)、缺氧、血管生成等促转移特征，同时产生高负荷的新抗原。但 paradoxically，其肿瘤免疫微环境(TIME)却富含免疫抑制性的脂质相关巨噬细胞(LA-TAMs)。

LA-TAMs在CIN ESCC中的免疫抑制作用
单细胞解析发现，CIN肿瘤通过分泌SPP1(骨桥蛋白)与LA-TAMs上的CD44受体结合，形成促转移生态位。空间蛋白质组证实，SPP1⁺
肿瘤细胞与LA-TAMs的空间共定位程度与转移潜能正相关。

转移灶中的结构CIN(sCIN)与克隆进化
对26例转移灶的WGS分析显示，逆转录转座子(如LINE-1)的插入和再激活导致结构CIN(sCIN)，驱动转移克隆的基因组重塑。具有sCIN特征的转移灶表现出更强的增殖能力，且伴随LA-TAMs浸润增加，患者总生存期显著缩短。

该研究创新性地建立了"CIN-错误修复-SPP1/LA-TAMs"的转移轴，不仅解释了ESCC转移的基因组基础，更揭示了CIN通过代谢-免疫交叉对话塑造转移前微环境的新机制。针对POLQ(alt-EJ关键酶)和SPP1-CD44通路的联合靶向策略，可能为逆转CIN相关转移提供新的治疗方向。研究首次将逆转录转座子再激活与ESCC克隆进化关联，为理解肿瘤进化提供了新视角。