综述：甲羟戊酸通路在胰腺导管腺癌中的作用：驱动代谢和细胞可塑性的机制

这篇综述深入探讨了甲羟戊酸（MVA）通路在胰腺导管腺癌（PDAC）代谢重编程中的核心作用，揭示了其通过胆固醇和类异戊二烯合成驱动KRAS信号传导、免疫逃逸和化疗抵抗的机制。文章系统梳理了MVA通路与Hippo-YAP/TAZ、Hedgehog等关键通路的交互，并评述了靶向治疗策略（如他汀类、双膦酸盐和SREBP抑制剂）的临床转化潜力，为突破PDAC治疗困境提供了新视角。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，五年生存率仅13%。其独特的肿瘤微环境（TME）以缺氧、营养匮乏和致密纤维化为特征，迫使肿瘤细胞依赖代谢重编程维持生存。其中，甲羟戊酸（MVA）通路作为核心代谢轴，通过生成胆固醇和类异戊二烯（如FPP、GGPP），不仅支持膜生物合成和蛋白异戊烯化，更与KRAS^G12D
等致癌信号形成正反馈循环，成为PDAC治疗的突破口。

甲羟戊酸通路的生化调控

MVA通路始于乙酰辅酶A（CoA）的缩合，经HMG-CoA还原酶（HMGCR）催化生成甲羟戊酸——这是限速步骤，也是他汀类药物的靶点。下游产物FPP和GGPP分别介导KRAS蛋白的法尼基化和Rho家族蛋白的香叶酰香叶酰化，激活促癌信号。值得注意的是，胆固醇合成中的关键酶SQLE通过维持脂筏完整性，增强PI3K/AKT信号传导。

通路活性受多重调控：

1. 转录调控：SREBP2在低胆固醇条件下激活，上调HMGCR和LDLR表达；
2. 反馈抑制：胆固醇通过INSIG/SCAP复合物抑制SREBP切割；
3. 能量感应：AMPK磷酸化HMGCR抑制其活性，而PI3K/AKT/mTOR通路则通过稳定SREBP促进脂质合成。

通路在PDAC发病中的多维作用

• 蛋白糖基化
MVA衍生的多萜醇（dolichol）是N-糖基化的载体。化疗耐药PDAC亚型中，糖基化水平升高可激活上皮-间质转化（EMT），而他汀类通过抑制MVA通路逆转这一过程。

• YAP/TAZ信号激活
GGPP介导的RhoA香叶酰化促进细胞骨架重塑，驱动YAP/TAZ核转位。临床前模型显示，他汀处理可通过JNK通路抑制YAP，并下调免疫检查点PD-L1表达。

• Hedgehog信号与脂筏
胆固醇修饰的SHH配体通过旁分泌激活癌相关成纤维细胞（CAF），而脂筏作为KRAS^G12D
的信号平台，其破坏可抑制PI3K/AKT磷酸化。

• 铁死亡与焦亡调控
MVA通路通过GPX4的硒代半胱氨酸tRNA异戊烯化抵抗铁死亡。在PDAC中，脂肪抑制素（fatostatin）通过抑制SREBP1诱导铁死亡，而辛伐他汀联合5-FU可激活gasdermin D介导的焦亡。

肿瘤微环境中的代谢博弈

PDAC的免疫抑制性TME与MVA通路密切相关：

• Treg细胞：依赖GGPP维持FoxP3稳定性，他汀处理可减少肿瘤浸润Treg；
• 低氧适应：HIF-1α上调HMGCR表达，同时截短型角鲨烯单加氧酶（SQLE）维持胆固醇合成；
• 营养竞争：肿瘤细胞通过MVA通路消耗微环境乙酰辅酶A，抑制CD8⁺
  T细胞功能。

靶向治疗策略与挑战

现有抑制剂

• 他汀类：阿托伐他汀通过降解DNAJA1 destabilize突变型TP53，但单药疗效有限；
• 双膦酸盐：唑来膦酸抑制FDPS，与放疗联用可减轻纤维化；
• SREBP抑制剂：脂肪抑制素下调SOX9表达，抑制肿瘤起始细胞。

组合疗法新方向

1. 合成致死策略：FTI-277（法尼基转移酶抑制剂）联合KRAS^G12C
   抑制剂sotorasib；
2. 代谢-免疫联合：辛伐他汀增强PD-1抗体疗效，通过降低MDSC募集；
3. 纳米递送系统：载阿仑膦酸盐的蝎毒肽纳米颗粒显著提升细胞摄取效率。

未来展望

尽管MVA通路靶向治疗面临代谢补偿和瘤内异质性等挑战，但基于患者分层的精准医疗（如TP53突变状态联合SREBP抑制）和新型递送技术的结合，为改善PDAC预后带来希望。下一步需开发可动态监测通路活性的生物标志物，并利用类器官模型优化组合方案。