非甾体抗炎药与阿司匹林对老年人结直肠癌发病率的联合影响：基于ASPREE试验的队列研究

本研究针对老年人结直肠癌(CRC)预防中非阿司匹林类非甾体抗炎药(NA-NSAIDs)与阿司匹林联合作用的争议，通过分析ASPREE随机对照试验及ASPREE-XT扩展随访数据（中位随访8.4年），发现NA-NSAIDs使用可使CRC风险降低26%（HR=0.74），且与阿司匹林无交互作用。该研究首次在健康老年人群中证实NA-NSAIDs的独立保护效应，为老年人群CRC化学预防策略提供重要循证依据。

　　

研究背景
结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤，而年龄是其最明确的危险因素之一。尽管大量研究表明阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAIDs)对中年人群具有CRC化学预防作用，但这些发现在70岁以上健康老年人中始终存在争议。更棘手的是，约27%的老年人会同时使用阿司匹林和非阿司匹林类NSAIDs(NA-NSAIDs)，两种药物均通过抑制环氧化酶(COX)通路发挥作用，但它们的协同效应从未在老年人群中得到系统评估。

这一知识空白直接影响了临床决策——医生既担心NA-NSAIDs的心血管风险，又无法确定其对老年患者CRC的实际预防价值。ASPREE试验（阿司匹林减少老年人事件研究）的独特设计为解决这一难题提供了契机。该试验最初旨在评估低剂量阿司匹林(100mg/天)对健康老年人（澳大利亚≥70岁，美国少数族裔≥65岁）无残疾生存期的影响，却意外发现阿司匹林对CRC发病率无显著影响（HR=1.02），这与既往中年人群研究结论截然不同。

研究方法
由澳大利亚Monash大学、美国国立癌症研究所等14家机构组成的国际团队，对19,114名ASPREE参与者进行事后分析。通过两种方式评估NA-NSAIDs暴露：1）基线自我报告和医疗记录审查（全队列）；2）澳大利亚药品福利计划(PBS)数据链接量化2年内处方频次（13,725人）。CRC事件经盲法临床委员会裁定。采用Cox比例风险模型分析NA-NSAIDs单独及与阿司匹林联用对CRC发病率的影响，调整年龄、BMI、吸烟史等混杂因素。

主要发现

1. 基线NA-NSAIDs使用与CRC风险
   在150,620人年随访中，NA-NSAIDs使用者CRC发病率为2.4/1000人年，显著低于非使用者(3.3/1000人年)，风险降低26%（HR=0.74，95%CI:0.56-0.98）。阿司匹林随机分组未改变该关联（交互作用P=0.81）。

1. 处方频次与剂量效应
   PBS数据显示，高频NA-NSAIDs使用者（2年内≥5次处方）CRC风险比非使用者降低48%（HR=0.52，95%CI:0.32-0.83），而低频使用者（1-4次处方）无显著差异（HR=0.86）。

2. 药物类别差异
   奥昔康类（如美洛昔康，占37%）和双氯芬酸类NA-NSAIDs显示出潜在保护趋势，而COX-2抑制剂（如塞来昔布）未表现显著优势。

结论与意义
这项发表在《JNCI》的研究首次证实：在健康老年人中，NA-NSAIDs使用与CRC发病率降低独立相关，且存在剂量-效应关系——高频使用者风险降低近50%。这一保护作用不受阿司匹林影响，提示两种药物可能通过不同机制发挥作用。

研究结果对老年医学实践具有双重启示：一方面，需权衡NA-NSAIDs的心血管风险与抗癌收益；另一方面，为不能耐受阿司匹林的老年人提供了替代预防方案。未来研究应关注特定NA-NSAIDs类别（如美洛昔康）的最佳用药时长和剂量，并探索COX依赖与非依赖通路在老年CRC发生中的生物学差异。