乳酸化修饰调控胸主动脉夹层的关键枢纽基因：新型治疗与诊断靶点的发现

【编辑推荐】胸主动脉夹层（TAD）是一种高致死性心血管疾病，其分子机制尚不明确。广东医科大学附属医院团队首次系统解析乳酸化修饰（lactylation）在TAD中的作用，通过整合多组学数据鉴定出12个乳酸化相关枢纽基因（LRHGs），其中LDHA抑制剂可显著降低小鼠模型死亡率。单细胞测序揭示单核/巨噬细胞通过乳酸化增强炎症通路和细胞间通讯，ROC曲线显示LRHGs诊断效能优异（AUC≥0.8893）。该研究为TAD提供了创新治疗靶点和诊断标志物。

　　

胸主动脉夹层（TAD）如同血管系统的"定时炸弹"，其突发性和高达50%的24小时死亡率让临床束手无策。尽管已知血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换和炎症浸润是主要病理特征，但驱动这些变化的上游机制始终成谜。近年来，乳酸从代谢废物"逆袭"为表观调控明星——乳酸化修饰（lactylation）通过共价修饰组蛋白（如H3K14la）调控基因表达，在心血管钙化、衰老等领域崭露头角，却在TAD研究中仍是空白。

广东省人民医院心血管研究所团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次绘制了TAD乳酸化修饰的全景图谱。研究人员首先通过GSEA分析发现TAD组织中糖酵解通路异常活跃，随后在BAPN诱导的小鼠模型和人类TAD标本中均检测到乳酸水平和蛋白乳酸化修饰的显著升高。为锁定关键靶点，团队创新性地将MsigDB数据库的乳酸化相关基因（LRGs）与差异表达基因、WGCNA模块基因取交集，最终筛选出12个乳酸化枢纽基因（LRHGs），其中LDHA作为糖酵解限速酶脱颖而出。

关键技术包括：1）建立BAPN诱导的TAD小鼠模型；2）整合人类TAD组织（n=15）与健康对照（n=10）的转录组数据；3）运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析细胞特异性乳酸化模式；4）采用LDHA特异性抑制剂（Oxamate和FX11）进行干预实验；5）通过ROC曲线评估诊断效能。

【乳酸化修饰在胸主动脉夹层中升高】
研究发现TAD患者主动脉乳酸浓度较健康对照升高2.3倍（p<0.01），Western blot显示整体乳酸化修饰水平同步增加。在单细胞层面，合成型VSMCs（标记基因MYH10⁺
）的乳酸化程度显著高于收缩型（MYH11⁺
），提示乳酸化可能驱动VSMCs表型转换。

【乳酸化枢纽基因的鉴定与验证】
通过多组学交叉分析确定的12个LRHGs中，LDHA、PKM等糖酵解酶占比达58%。动物实验显示，LDHA抑制剂使BAPN模型死亡率从62.5%降至25%（p<0.05），并显著降低主动脉直径扩张程度。机制上，抑制LDHA既减少乳酸生成，又下调H3K18la等组蛋白修饰水平。

【单细胞层面的乳酸化网络】
scRNA-seq揭示单核/巨噬细胞群体具有最强的乳酸化活性，其炎症通路（NF-κB、TNF-α）激活程度与乳酸化评分呈正相关。细胞通讯分析发现，高乳酸化巨噬细胞通过MIF-CD74/CXCR4轴增强与VSMCs的相互作用，可能促进血管壁重塑。

【诊断标志物潜力】
12个LRHGs构建的诊断模型在训练集和验证集的AUC分别为0.963和0.892，其中HSP90AA1对Stanford A型TAD的鉴别效能最佳（AUC=0.941）。

这项研究开创性地建立了"糖酵解-乳酸化-表观调控-TAD进展"的分子轴，LDHA抑制剂展现出明确的治疗前景。临床转化方面，LRHGs组合不仅可辅助TAD早期诊断，其特异性修饰谱还能指导精准分型。更深远的意义在于，该研究为代谢-表观遗传交叉领域提供了范式——乳酸化修饰如同细胞代谢的"第六种基团"，通过动态修饰非组蛋白（如HSP90）参与疾病调控，这一发现可能重塑对心血管疾病机制的理解。

（注：全文数据均来自原文，未添加外部引用；专业术语如GSEA=基因集富集分析、VSMCs=血管平滑肌细胞等均在首次出现时标注；作者单位按要求处理为中文名称；上下标严格按原文格式呈现）