mRNA-2416联合PD-L1抑制剂治疗晚期实体瘤及卵巢癌的首次人体I/II期开放标签研究：OX40L mRNA瘤内注射的临床转化突破

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)单药疗效有限的临床困境，创新性开发了脂质纳米颗粒包裹的OX40L mRNA瘤内注射剂mRNA-2416。美国麻省总医院等机构通过多中心I/II期临床试验(NCT03323398)证实，该疗法单用或联合durvalumab安全性良好，可显著提升肿瘤微环境(TME)中OX40L蛋白表达并激活T细胞免疫反应，为mRNA肿瘤免疫治疗提供了重要概念验证。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂(ICI)革新了多种癌症的治疗格局，但卵巢癌等恶性肿瘤仍表现出令人沮丧的低响应率——临床数据显示其单药有效率不足15%。这种治疗困境背后，是肿瘤微环境(TME)中免疫激活信号的严重失衡。特别值得注意的是，OX40-OX40L这对关键的共刺激分子对在T细胞活化中扮演着"第二信号"的关键角色：当T细胞通过TCR识别肿瘤抗原后，OX40(CD134)的表达会上调，而与其配体OX40L的结合能显著增强CD4⁺/CD8⁺ T细胞的扩增与记忆形成。然而临床样本分析揭示，虽然肿瘤浸润淋巴细胞高表达OX40，其配体OX40L在TME中的表达却严重不足，这种"信号断路"直接导致了抗肿瘤免疫反应的失效。

为破解这一难题，Moderna Therapeutics的研究团队开发了mRNA-2416——一种采用脂质纳米颗粒(LNP)递送技术、编码人OX40L的瘤内注射mRNA疗法。这种创新设计旨在通过局部递送实现TME中OX40L的精准表达，从而重新激活被抑制的抗肿瘤免疫循环。在临床前研究中，OX40激动剂与PD-1阻断剂的联用显示出显著的协同效应，这为后续临床试验设计提供了理论基础。

这项发表在《The Oncologist》的首次人体研究采用了开放标签、多中心的I/II期设计，共纳入79例晚期实体瘤或淋巴瘤患者，最终61例接受治疗（39例单药组，22例联合组）。研究团队通过经典的3+3剂量递增方案探索了1-8 mg剂量范围，并特别关注了铂耐药卵巢癌患者群体。在技术方法上，研究整合了瘤内mRNA注射、静脉PD-L1抑制剂给药、多时点肿瘤活检（采用mQIF定量免疫荧光和RNA测序分析免疫标志物）、RECIST v1.1/irRC双标准疗效评估以及系统性的药代动力学监测等关键技术手段。

安全性与耐受性
在所有测试剂量下均未达到最大耐受剂量(MTD)，治疗相关不良事件(TEAE)主要为1-2级。单药组最常见TEAE包括注射部位疼痛(28%)、潮红(26%)和发热(23%)，联合组发热发生率升高至46%。值得注意的是，仅1例患者出现可能与治疗相关的3级脑血管意外，整体安全谱与其他OX40靶向疗法相当。

药效学验证

瘤内注射24-48小时后，所有评估患者的活检标本均显示OX40L蛋白表达显著增加。通过定量免疫荧光观察到CD3⁺ T细胞在肿瘤实质和间质中的浸润增强，RNA测序显示T细胞炎症特征基因表达谱(GEP)评分提升，PD-L1——这个干扰素γ(IFNγ)诱导的关键免疫调节分子也呈现显著上调。这些发现完美验证了mRNA-2416的预期作用机制：局部表达的OX40L通过激活T细胞促进IFNγ分泌，进而诱导PD-L1反馈性上调，为联合免疫检查点抑制提供了理论依据。

临床活性探索

尽管未达到预设的主要疗效终点，但在接受联合治疗的卵巢癌患者中观察到1例未确认的部分缓解(PR)，其注射病灶近乎完全消退。更引人注目的是，部分患者表现出"远隔效应"——未注射病灶也出现缩小，提示局部治疗可能引发系统性免疫反应。药效学分析显示，临床获益患者的基线PD-L1表达更高(0-20% vs 普遍阴性)，且治疗后IFNγ水平提升更显著（PR患者达751 pg/mL）。

结论与展望
这项研究首次证实了瘤内注射mRNA编码免疫调节因子的临床可行性，为癌症免疫治疗开辟了新路径。虽然单药疗效有限，但明确的机制验证和良好的安全性支持进一步探索联合策略。特别值得注意的是，研究中观察到的PD-L1动态上调现象，提示序贯给药（先OX40L激活后PD-1/PD-L1阻断）可能比同步给药更具优势——这与近期发现的OX40激动剂诱导T细胞凋亡的机制相呼应。目前，研究团队已启动mRNA-2752（OX40L/IL-23/IL-36γ三联mRNA）的I期试验，这种多因子协同调控策略有望在免疫治疗耐药患者中实现突破。这项研究不仅为mRNA肿瘤免疫治疗提供了概念验证，更通过创新的局部递送策略，为克服肿瘤免疫抑制微环境这一核心难题提供了新思路。