遗传变异与儿童期发病系统性红斑狼疮的疾病特征：多祖先队列中基因负荷与临床表型的关联研究

本研究针对儿童期发病系统性红斑狼疮（jSLE）的遗传异质性问题，通过分析289例多祖先队列中62个SLE相关基因的变异负荷（AAC/GAAS），发现遗传变异与早发年龄（R=-0.15）、非洲/加勒比裔高变异负荷（p<0.001）及肾脏受累（ITGAM/TNFAIP3等基因p<0.01）显著相关，为个体化治疗提供分子依据。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，儿童期发病者（jSLE）较成人病情更凶险，但遗传因素如何影响其临床异质性尚不明确。现有研究多聚焦成人SLE，且缺乏多祖先人群数据。英国利物浦大学等机构的研究团队通过分析UK JSLE队列中289例患者62个SLE相关基因的变异谱，首次系统揭示了遗传负荷与jSLE表型的关联规律，成果发表于《Clinical Immunology》。

研究采用靶向测序技术（覆盖62个基因外显子及剪接区），对UK JSLE前瞻性队列（诊断年龄<18岁）进行基因分型。通过加权替代等位基因计数（AAC）和基因水平评分（GAAS）量化遗传负荷，结合pBILAG-2004器官受累分级、SLEDAI疾病活动度等临床数据，采用广义线性模型（GLM）进行关联分析。

结果部分显示：1）【AAC与诊断年龄负相关】全队列中AAC与发病年龄呈弱负相关（R=-0.15，p=0.01），南亚裔患者相关性更强（R=-0.28）；2）【非洲/加勒比裔AAC最高】该人群AAC显著高于其他祖先组（p<0.001），PCA分析显示独特聚类；3）【器官特异性遗传关联】神经精神受累与ACP5/RASGRP3基因（p<0.001），肾脏受累与ITGAM/LYN/TNFAIP3基因（p<0.01）显著相关；4）【治疗强度预测】高强度治疗组（需环磷酰胺/利妥昔单抗）AAC更高（p<0.001），ITGAM/PXK等基因GAAS可预测治疗需求。

讨论指出，该研究创新性发现：1）南亚裔jSLE早发机制中遗传负荷作用突出；2）非洲/加勒比裔高变异负荷或解释其临床重症倾向；3）ACP5（TRAP酶基因）等新靶点与特定器官损伤的关联，为JAK抑制剂等精准治疗提供依据。局限性包括样本量较小（尤其东亚裔仅3.5%），且未覆盖APOL1等新发现基因。未来需扩大队列验证GAAS对治疗决策的指导价值，并探索TYK2抑制剂等靶向疗法在特定遗传背景患者中的应用前景。

这项研究首次建立jSLE多维度遗传-临床关联模型，证实遗传变异通过影响关键通路（如IFN信号）塑造疾病表型，为开发祖先特异性的风险分层工具奠定基础。尤其发现ITGAM/LYN等基因变异与肾脏预后的强关联，提示早期强化监测的必要性，推动jSLE管理进入分子分型时代。