综述：IKZF1：自身免疫性疾病治疗的重要靶点

这篇综述系统阐述了转录因子IKZF1（Ikaros家族成员）在免疫细胞发育分化、免疫耐受维持及自身免疫性疾病（如SLE、RA、IgG4-RD）中的核心作用，揭示了其通过调控FOXO1/IL-7Rα/CD62L通路和CRBN-CRL4泛素化机制成为潜在治疗靶点，为开发新型免疫调节策略提供理论依据。

　　

Abstract

IKZF1作为Ikaros转录因子家族成员，通过调控多种免疫细胞的发育与功能，成为血液肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病的关键关联因子。近年研究发现其在免疫应答调控、耐受维持及免疫细胞过度活化抑制中发挥核心作用，尤其与自身免疫性疾病发病机制显著相关。

Introduction

IKZF1广泛表达于淋巴组织和外周血白细胞，是共同淋巴祖细胞（CLP）的核心调控因子。其缺失会导致成熟B细胞、T细胞和NK细胞发育缺陷。IKZF1通过6个锌指结构域（ZF1-6）形成二聚体/多聚体，结合染色质PC-HC区域调控基因表达，并与NuRD复合物、IRF4等互作。选择性剪接产生的DNA结合型与非结合型异构体通过显性负效应（DN）精细调节功能。

Regulation of T cell development and differentiation

研究表明，IKZF1缺失的初始CD4⁺
T细胞中FOXO1表达显著降低，连带IL-7Rα和CD62L表达减少。FOXO1作为T细胞存活与归巢关键调控因子，其转录活性依赖IKZF1，揭示了IKZF1-FOXO1-IL-7Rα/CD62L轴在T细胞稳态维持中的核心地位。

IKZF1 and autoimmune diseases

全基因组关联分析发现IKZF1 rs4917014等SNP与原发性干燥综合征（pSS）易感性显著相关。其HI突变体通过干扰正常异构体功能，导致调节性T细胞（Treg）功能缺陷，进而引发系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等疾病。

IKZF1: a new therapeutic target

CRBN-DDB1-CRL4泛素连接酶可诱导IKZF1降解，来那度胺等免疫调节药物（IMiDs）通过该机制调控IKZF1蛋白水平。针对IKZF1的小分子抑制剂和基因编辑技术为SLE、IgG4相关疾病（IgG4-RD）提供了精准治疗新策略。

Discussion

IKZF1通过多维调控网络维持免疫稳态：在T细胞中通过FOXO1调控通路，在B细胞中影响BCR信号传导，在髓系细胞中调节炎症因子分泌。其异常表达导致免疫耐受失衡，提示靶向IKZF1及其互作分子可能成为突破性治疗方向。