肺浸润性黏液腺癌基因组图谱解析：KRAS突变与NRG1融合的分子特征及治疗靶点探索

本研究针对肺浸润性黏液腺癌（IMA）中20%病例基因组背景不明的问题，通过回顾性分子分析和RNA测序技术，系统解析了107例手术切除IMA的驱动基因变异特征。发现KRAS突变占70.1%，NRG1融合占9.2%，并首次报道ATP6V1H::LYN新型融合基因，揭示KRAS阳性肿瘤中氧化磷酸化和TNFα-NF-κB信号通路激活的独特分子机制，为IMA精准治疗提供新靶点。

　　

肺浸润性黏液腺癌（Invasive Mucinous Adenocarcinoma, IMA）作为肺腺癌的特殊亚型，约占全部病例的3-10%，其独特的黏液分泌特征和临床行为一直困扰着研究者。尽管已知KRAS突变在吸烟患者中常见，NRG1融合多见于非吸烟者，但约20%病例的驱动机制仍成谜。这种认知空白直接影响了精准治疗策略的制定——当常规检测无法明确驱动基因时，患者往往错失靶向治疗机会。更棘手的是，IMA对传统化疗反应有限，而免疫治疗疗效又因肿瘤微环境异质性存在巨大差异。这些临床困境呼唤更全面的基因组解析，这正是爱知县癌症中心团队开展本研究的核心动因。

爱知县癌症中心的研究团队对2009-2023年间107例手术切除的IMA病例展开多维度分析。通过整合DNA测序与RNA测序技术，结合生物信息学方法，系统描绘了IMA的分子图谱。研究发现KRAS突变主导了70.1%的病例，NRG1融合占9.2%，同时首次报道了ATP6V1H::LYN新型融合基因。值得注意的是，驱动基因阴性病例表现出更高的拷贝数变异(CNV)频率和肿瘤突变负荷(TMB)。这些发现发表于《Clinical Lung Cancer》，为IMA的分子分型提供了全新框架。

关键技术方法包括：1）对107例手术切除IMA样本进行靶向测序筛选驱动突变；2）对24例驱动基因阴性病例进行RNA测序检测融合基因；3）采用基因集富集分析(GSEA)解析KRAS阳性肿瘤的分子通路特征；4）通过Cox回归和Kaplan-Meier分析评估临床预后因素。所有病例均来自爱知县癌症中心医院的NSCLC手术队列。

【RESULTS】部分研究显示：

1. 临床特征：患者中位年龄70岁（25-85），54.2%为男性，60.7%有吸烟史。
2. 基因组图谱：KRAS突变率70.1%（G12D/V占72.4%），NRG1融合9.2%，EGFR突变2.8%。
3. 新发现：发现ATP6V1H::LYN融合及ERBB2突变，RNA测序使41.7%原驱动阴性病例获得分子诊断。
4. 通路特征：KRAS阳性肿瘤显著富集氧化磷酸化和TNFα-NF-κB信号通路。
5. 基因组稳定性：驱动阴性组CNV频率显著高于KRAS/NRG1阳性组（p<0.01）。

【DISCUSSION】部分强调：本研究首次系统描绘了IMA的分子全景，揭示三个关键启示：其一，RNA测序能将驱动基因检出率提高41.7%，强烈支持其纳入常规检测流程；其二，KRAS阳性肿瘤特有的代谢重编程（氧化磷酸化）和炎症通路（TNFα-NF-κB）激活，提示联合靶向代谢与免疫微环境的治疗潜力；其三，驱动阴性病例的高CNV/TMB特征，可能解释其对免疫检查点抑制剂的差异化反应。这些发现不仅为IMA的分子分型奠定基础，更推动了"基于分子特征而非组织亚型"的肺癌精准治疗理念。

特别值得注意的是，Katsuhiro Masago等发现的ATP6V1H::LYN融合可能激活酪氨酸激酶信号，这为开发新型靶向药物提供了线索。而驱动阴性组表现出的基因组不稳定性，则暗示这类IMA可能从PARP抑制剂等DNA损伤修复靶向治疗中获益。这些突破性发现使IMA这一罕见肺癌亚型的治疗前景焕发新生。