基于自然片段库与强化学习的RSV Pre-F蛋白抑制剂计算设计与发现

针对呼吸道合胞病毒(RSV)治疗药物匮乏的难题，研究人员创新性地将天然化合物片段库与强化学习驱动的3D-MCTS算法结合，通过匹配Pre-F蛋白三维结构生成新型抑制剂。研究筛选出5个候选分子，经分子动力学(MD)、自由能景观(FEL)及量子化学计算验证其稳定结合特性，为RSV药物开发提供了兼具结构多样性与空间互补性的设计策略。

　　

呼吸道合胞病毒(RSV)是全球婴幼儿下呼吸道感染的主要病原体，每年造成大量住院病例。尽管2023年首个RSV疫苗Arexvy获批，但现有治疗手段如单抗药物palivizumab和抗病毒药利巴韦林仍面临疗效局限、耐药性及成本高等问题。RSV的F糖蛋白在病毒入侵过程中起关键作用，其预融合构象(Pre-F)因高度保守性成为理想靶点。然而，传统药物开发面临天然产物来源受限、合成困难等挑战，而人工智能辅助设计又存在结构多样性不足、空间匹配度低等缺陷。

中国研究人员在《Computational Biology and Chemistry》发表的研究中，开创性地将334种天然化合物分解为39个结构单元构建片段库，采用三维蒙特卡洛树搜索(3D-MCTS)算法进行强化学习驱动的分子生成。该技术通过实时对接评分反馈优化分子设计，结合GNINA分子对接(阈值≤-7 kcal/mol)、类药性(QED≥0.6)筛选及24种构象旋转采样，最终获得81个候选分子。通过分子动力学(MD)模拟、结合自由能计算、静电势(ESP)分析和概念密度泛函理论(CDFT)等多维度验证，系统评估了候选分子的稳定性与电子特性。

数据处理与分子生成
研究团队建立包含12个先导化合物的片段库，通过3D-MCTS算法实现片段动态连接与构象优化。算法将分子生成建模为马尔可夫决策过程(MDP)，在每次迭代中生成24个旋转构象，经空间位阻检测和对接评分筛选，显著提升结构多样性。

生成分子特性
从初始生成的81个分子中筛选出5个最优候选(RSV-NF-03/07/12/22/28)，其对接得分(-8.2至-9.4 kcal/mol)优于已知抑制剂GS-5806(-7.6 kcal/mol)。分子动力学显示候选分子与Pre-F关键残基(Thr⁵⁸
/Tyr¹⁰¹
)形成稳定氢键网络，均方根偏差(RMSD)<2.0 ?证实复合物稳定性。

结论
该研究首次实现自然片段与强化学习的协同设计，突破传统方法对复杂天然产物结构的模拟局限。自由能景观(FEL)分析揭示候选分子在结合口袋内存在明确能量最低点，而ESP与CDFT计算证实其电子分布与Pre-F蛋白高度互补。研究成果为RSV药物开发提供新范式，其"生成-验证"一体化框架可扩展至其他抗病毒药物设计领域。

研究获得中国国家自然科学基金(10904111, 11604238)、天津市自然科学基金(11JCYBJC14500)等资助，相关算法已申请专利保护。团队计划通过湿实验验证候选分子活性，并进一步优化其ADME(吸收、分布、代谢、排泄)特性。