基于DFT与分子对接的有机磷神经毒剂LD50混合QSAR建模：机制驱动的毒性预测新策略

本研究针对有机磷神经毒剂LD50实验数据匮乏且传统QSAR模型缺乏机制解释性的问题，提出了一种整合密度泛函理论（DFT）和分子 docking 的混合建模框架。通过引入乙酰胆碱酯酶（AChE）结合亲和力与丝氨酸磷酸化能等机制描述符，结合随机森林算法，显著提升了GF和Novichok等新型毒剂的LD50预测精度。该研究为化学武器风险评估提供了可解释的计算毒理学新方法。

　　

有机磷神经毒剂作为最具威胁的化学战剂之一，其半数致死量（LD₅₀）的测定长期受限于伦理约束和生物安全风险。传统定量构效关系（QSAR）模型虽能快速预测毒性，但对Novichok等新型毒剂的预测往往失效，且缺乏对乙酰胆碱酯酶（AChE）不可逆抑制机制的解析。这一瓶颈严重制约了化学武器防御和应急响应能力的发展。

韩国国防部下属研究团队在《Computational Toxicology》发表的研究中，创新性地将量子化学计算与机器学习相结合。通过密度泛函理论（DFT）量化神经毒剂与AChE活性位点丝氨酸的磷酸化能垒，结合分子对接模拟获取结合自由能，再整合logP等53种传统描述符，构建了混合QSAR模型。研究采用大鼠口服LD₅₀数据集，通过五折交叉验证比较了多元线性回归与随机森林的性能。

理论背景
神经毒剂通过两阶段机制抑制AChE：先与酶活性中心结合，随后发生丝氨酸羟基的不可逆磷酰化。研究特别关注了"老化"过程——即磷酰化酶从可逆到不可逆状态的转变，这一过程决定了毒性的持久性。

变量选择
关键机制描述符包括：1）DFT计算的磷酰化反应能（X₁）；2）分子对接获得的AChE-毒剂复合物结合能（X₂）；3）表征毒剂穿透血脑屏障能力的拓扑极性表面积（X₄）。传统描述符如辛醇-水分配系数（logP）和分子量也被纳入分析。

线性回归结果
向后逐步回归筛选出X₂（结合能）、X₄（极性表面积）和X₆（分子振动频率）作为核心预测因子。模型调整R²达0.82，其中X₂的标准化系数最高（β=-0.47），证实AChE结合亲和力是毒性主导因素。

随机森林分析
非线性模型表现出更优的预测性能（测试集R²=0.89）。特征重要性排序显示，磷酰化能（X₁）对Novichok类毒剂的预测贡献度达34%，远超其在传统OP毒剂中的权重（17%），揭示了新型毒剂独特的反应动力学特征。

讨论与结论
该研究首次实现了对GF毒剂LD₅₀的亚毫克级精确预测（误差±0.3 mg/kg），其机制描述符使模型具备外推预测能力。特别值得注意的是，磷酰化能描述符成功区分了VX（慢老化）与沙林（快老化）的毒性差异，这与临床观察的毒性持续时间高度吻合。

研究团队Youngchan Jang等人强调，这种"白箱"建模策略不仅满足OECD对QSAR模型可解释性的要求，更通过揭示AChE抑制的能垒特征，为解毒剂设计提供了新靶点。该框架已被韩国国防部纳入化学威胁评估体系，标志着计算毒理学在化武防御领域的重大突破。未来研究将扩展至皮肤接触毒性和长期神经毒性预测。