限制性神经性厌食症加速大脑衰老的机器学习评估：基于脑结构的年龄预测与临床意义

本研究针对神经性厌食症(AN)患者脑结构异常这一临床难题，采用机器学习(ML)方法构建脑年龄预测模型，通过分析3487名健康女性(5-45岁)的377个神经解剖学特征，发现急性期AN患者(acAN)存在显著脑龄超前现象(brain-PAD +2.25年)，且与BMI呈负相关(r=-0.291)。研究创新性地揭示体重恢复后(wrAN)脑年龄估计可基本恢复正常(+0.26年)，为AN的神经生物学机制提供了新见解。论文发表于《Computers in Biology and Medicine》。

　　

在精神疾病谱系中，神经性厌食症(AN)以其高死亡率令人警醒——超过5%的患者在确诊四年内死亡，其中半数死于自杀。这种以极端体重减轻为特征的疾病，不仅摧残着患者的身体，更在青春期这个大脑发育关键期留下深刻印记。以往研究发现AN患者存在广泛的脑结构改变，包括灰质(GM)体积减少、白质(WM)萎缩等，但这些变化与大脑自然衰老进程的关系始终是个谜团。更关键的是，这些结构性改变是否可逆？体重恢复能否带来神经解剖学的"康复"？这些问题对临床治疗具有重大意义却缺乏系统研究。

为解开这些谜题，来自德国耶拿大学医院和美国麻省总医院的研究团队开展了一项创新性研究。他们巧妙地将机器学习(ML)与神经影像学结合，开发出深度核学习高斯过程回归(DKL-GPR)模型，通过分析377个皮层和皮层下特征来预测脑年龄。研究纳入了3487名5-45岁健康女性的结构MRI数据作为训练集，并收集了113名急性AN患者(acAN)、35名体重恢复患者(wrAN)和90名健康对照(HC)进行测试。所有数据均来自两个独立研究中心，确保了结果的可靠性。

研究采用了几项关键技术：1)使用FreeSurfer软件(v7.3.2)从T1加权MRI中提取377个神经解剖学特征；2)开发DKL-GPR和SVR两种机器学习模型进行脑年龄预测，其中DKL-GPR结合了深度神经网络与高斯过程的优势；3)计算脑预测年龄差异(brain-PAD)来量化偏离正常衰老轨迹的程度；4)应用SHAP值分析识别对脑年龄预测最重要的脑区特征；5)采用严格的多重比较校正(FDR)处理统计学分析。

在模型性能方面，DKL-GPR表现出色，在健康对照组中平均绝对误差(MAE)仅为1.93年，预测年龄与实际年龄相关性达0.88。Bland-Altman分析显示其偏差仅为+0.066年，显著优于传统SVR和BrainAgeR模型。这一高精度模型为后续临床分析奠定了坚实基础。

关于脑衰老特征的研究结果令人瞩目。急性AN患者显示出明显的脑龄超前，平均brain-PAD达+2.25年，显著高于健康对照组的-0.24年(p<0.001)。值得注意的是，这种差异在年轻患者中尤为明显，呈现出显著的组别×年龄交互作用(p<0.001)。体重恢复患者则展现出令人鼓舞的结果——其brain-PAD(+0.26年)与健康对照组无统计学差异(p=0.98)，且显著低于急性期患者(p=0.0026)，提示体重恢复可能带来脑结构的"年轻化"。

研究还发现BMI与brain-PAD存在有趣的关联模式。在急性AN组，BMI与brain-PAD呈显著负相关(r=-0.291,p=0.005)，即体重越轻，脑龄超前越严重。这种关联在健康对照组中却呈现相反趋势，而在体重恢复组则消失。这种差异通过BMI×组别交互作用得到进一步确认(p<0.001)。此外，在可获得数据的亚组中，病程持续时间与brain-PAD呈负相关(r=-0.423,p=0.0078)，暗示长期患病可能减弱脑龄超前效应。

通过SHAP值分析，研究确定了影响脑年龄预测的关键脑区。左海马体积、左额上回皮层厚度和右海马体积位列前三，SHAP重要性评分分别为0.256、0.252和0.251。特别值得注意的是，急性AN患者在左额上回皮层厚度上表现出显著减少(d=-0.41,p=0.031)，而这一指标在体重恢复后趋于正常。相比之下，海马体积的变化则呈现不同模式——虽然在急性期仅有边缘性减少，但在体重恢复后反而出现更明显的体积下降。

在讨论部分，研究者指出这些发现具有多重重要意义。首先，急性AN患者表现出的脑龄超前现象，可能反映了营养不良对神经发育过程的干扰，而非单纯的加速衰老。这一观点得到年轻患者更明显偏离正常轨迹这一发现的支持。其次，体重恢复后脑年龄估计的正常化，为临床治疗提供了乐观前景，表明至少部分神经解剖学改变是可逆的。然而，海马体积在体重恢复后仍持续减少的发现也提示某些脑区可能更易受到持久影响。

这项研究的创新性在于首次采用大规模机器学习方法系统评估AN患者的脑衰老特征，并明确了体重恢复的积极影响。研究结果不仅深化了对AN神经生物学机制的理解，也为开发新的生物标志物和评估治疗反应提供了潜在工具。未来研究可进一步探索这些脑结构变化与认知功能、治疗预后的关联，以及不同治疗方式对脑衰老轨迹的影响。

从临床角度看，这些发现强调了早期干预的重要性，特别是在大脑可塑性较强的青少年期。同时，研究结果也提示监测脑结构变化可能成为评估治疗效果的有价值指标。值得注意的是，虽然研究观察到体重恢复带来的改善，但某些脑区(如海马)的持续变化提醒我们AN可能留下持久的神经生物学印记，这为长期随访和康复支持提供了理论依据。