综述：EZH2在心血管疾病中的双重功能：通过表观遗传调控、代谢重编程和新型治疗干预桥接癌症生物学与心脏病理生理学

这篇综述系统阐述了EZH2（zeste同源基因增强子2）从肿瘤表观遗传调控因子到心血管疾病关键调控者的范式转变。作为PRC2复合物的核心催化亚基，EZH2通过H3K27me3 介导的经典表观遗传沉默和非经典FOXM1互作机制，在心肌缺血代谢重编程（Warburg效应）、血管平滑肌细胞（VSMC）表型转化及缺血性心肌病（ICM）中展现双重功能。文章重点探讨了EZH2与DNA甲基转移酶协同建立的独特甲基化景观如何调控KLF15/MMPs等关键因子，为开发心脏特异性EZH2调节剂提供理论依据。

　　

Abstract

EZH2作为具有组蛋白甲基转移酶活性的表观遗传调控因子，在肿瘤生物学中已被充分证实通过促进Warburg效应驱动癌细胞代谢重编程。最新心血管研究表明，这种机制在心肌缺血中惊人地重现——EZH2同样介导了从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换。这种跨疾病领域的分子平行性揭示了EZH2作为"代谢开关"的进化保守性。更引人注目的是，EZH2在心脏组织中展现出独特的双重身份：既通过非经典途径与FOXM1相互作用发挥转录共激活功能，又通过PRC2介导的H3K27三甲基化（H3K27me³
）执行表观遗传沉默。

Introduction

心血管疾病全球负担日益加重，VSMCs表型可塑性在动脉粥样硬化等病变中起核心作用。当血管受损时，VSMCs通过增殖迁移形成保护性纤维帽，但过度激活又会加速斑块进展。EZH2通过动态调控VSMCs的表观遗传景观，影响其炎症反应、钙化过程和表型转换。与肿瘤微环境类似，EZH2在心血管病变中也表现出时空特异性——在疾病早期可能发挥保护作用，而持续激活则导致病理性重构。

Structure and Function of EZH2

PRC2复合物由EZH2、SUZ12和EED三个核心亚基组成，其中EZH2的SET结构域负责催化H3K27me³
。近年研究发现，EZH2还能甲基化非组蛋白底物如转录因子STAT3，这种"兼职"功能拓展了其调控维度。在心脏发育过程中，EZH2通过阶段性调控心肌细胞增殖与分化相关基因，维持心脏稳态。

Prc2-dependent methylation and Non-Histone Methylation

H3K27me³
标记导致染色质压缩和基因沉默的经典机制在心血管系统中具有特殊表现。在主动脉瘤模型中，EZH2通过抑制Wnt/β-catenin通路关键抑制因子，间接激活该促纤维化通路。更令人惊讶的是，EZH2能与DNMTs（DNA甲基转移酶）形成复合物，在缺血心肌中建立独特的"甲基化指纹"——同时包含DNA甲基化和组蛋白修饰的二元标记。

Epigenetic Modulators as Emerging Therapeutic Agents

目前已有EZH2抑制剂如GSK126在肿瘤临床试验中应用，但其心血管应用面临特殊挑战。心脏特异性递送系统（如外泌体载体）可能解决脱靶效应，而联合靶向MMP-9或KLF15等下游效应分子可增强疗效。单细胞测序揭示，EZH2在心肌细胞、成纤维细胞和VSMCs中具有截然不同的相互作用组，提示需要开发细胞类型特异性调节策略。

Atherosclerosis

冠心病患者血清中EZH2水平显著升高，其通过甲基化抑制miR-22表达，解除对TXNIP的抑制，进而激活NF-κB炎症通路。在动脉粥样硬化斑块中，EZH2表达呈现区域异质性——纤维帽部位表达增强可能稳定斑块，而斑块肩部过度表达则促进炎症细胞浸润。

Development of Aortic Aneurysms

在腹主动脉瘤（AAA）中，EZH2通过调控lncRNA H19/miR-675轴影响VSMCs凋亡。动物模型显示，EZH2抑制剂处理可减少弹性纤维断裂和血管直径扩张，但最佳干预时机存在"治疗窗口期"——过早抑制可能阻碍必要的修复反应。

Ischemic Cardiomyopathy

缺血心肌中EZH2建立的特殊表观遗传特征包含两个关键要素：通过H3K27me³
沉默心脏保护基因（如抗氧化酶编码基因），同时通过FOXM1激活促纤维化程序。这种"双重打击"机制解释了为何EZH2缺失模型显示更小的心梗面积但更强的收缩功能保留。

Conclusion

EZH2在心血管系统中的功能呈现显著的时空动态性和细胞类型特异性，这既是治疗挑战也是精准干预机遇。未来研究需要阐明EZH2在不同心血管细胞中的"分子社交网络"，开发能区分PRC2依赖和非依赖功能的智能调节剂，最终实现表观遗传治疗的精准医学转化。