综述：从急性肾小管损伤到肾小管修复及慢性肾脏疾病——KIM-1作为预测肾小管病理学的潜力生物标志物

这篇综述系统阐述了肾脏损伤分子-1（KIM-1/TIM-1/HAVCR-1）在急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）及肾细胞癌（RCC）中的双重作用：既是修复急性肾小管损伤的关键介质，又是促进慢性炎症和纤维化的潜在推手。文章通过动物模型、临床活检及尸检数据，揭示了KIM-1作为特异性生物标志物在尿液、血浆检测中的应用价值，并探讨了其通过调节凋亡细胞清除（如磷脂酰丝氨酸PS结合）、免疫反应（如Th1/Th17通路）及纤维化进程（如TGF-β信号）影响疾病进展的分子机制。

　　

摘要

肾脏损伤分子-1（KIM-1）是近端肾小管损伤的核心生物标志物，在健康肾脏中几乎不表达，却在急性损伤后特异性上调。其功能包括清除凋亡细胞（通过结合PS）、调节炎症反应，并通过ADAM10/17介导的胞外域剪切释放可溶性形式至尿液或血液。临床研究表明，KIM-1能敏感检测AKI，但持续表达可能驱动CKD进展，甚至参与肾细胞癌的发生。

1. 引言

肾脏由百万个肾单位组成，其中近端肾小管因高耗能特性易受缺血损伤。Brenner团队发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通过降低肾小球内高压（如糖尿病肾病中的超滤现象）延缓CKD进展。近年研究进一步证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可通过调节管球反馈减轻超滤损伤。

2. KIM-1的病理生理功能

KIM-1是一种I型跨膜蛋白，其胞外段含黏蛋白域和免疫球蛋白样结构，能识别凋亡细胞表面的PS。在缺血再灌注模型中，KIM-1⁺
近端小管通过吞噬凋亡小体维持组织稳态，但过度激活会引发慢性炎症（如VCAM1介导的T细胞浸润）。值得注意的是，KIM-1在T细胞中作为P-选择素配体参与自身免疫反应，其抑制剂TW-37在小鼠模型中显示出抗纤维化潜力。

3. KIM-1在AKI中的作用

3.1 动物模型
大鼠肾脏缺血3小时后KIM-1基因表达上调7.8倍，蛋白表达在6小时内出现，且S3段（外髓质区）损伤最显著，S1段（皮质区）因血供丰富损伤较轻。

3.2 人类移植肾
移植肾活检中，KIM-1阳性提示急性小管损伤或排斥反应，其表达强度与血清肌酐水平正相关。在抗体介导的排斥反应中，KIM-1可区分“急性肾小管坏死样”病变与原发性缺血损伤。

3.3 自体肾脏疾病
80%-92%成人肾活检显示KIM-1⁺
小管损伤，且与刷状缘丢失（PAS染色减弱）呈负相关。例如，钙磷肾病中KIM-1⁺
小管远离结晶沉积区，提示继发性损伤。

3.4 尸检肾脏
COVID-19死者肾脏即使肌酐正常，KIM-1仍广泛阳性，证实其敏感性超越传统指标。尸检还揭示人类近端小管分三区：Z1（皮质区）、Z2（髓放线）、Z3（外髓质），其中Z2/Z3更易缺血损伤。

4. KIM-1在AKI向CKD转化中的作用

缺血35分钟是小鼠肾脏不可逆损伤的临界点，持续KIM-1表达伴随VCAM1上调和T细胞浸润，最终导致小管萎缩。在狼疮性肾炎（LN）中，尿KIM-1与肾小管间质病变程度相关，联合NGAL/MCP-1可提升预测效能。

5. KIM-1与肾细胞癌

近端小管来源的透明细胞癌和乳头状癌高表达KIM-1（阳性率90%），而远端小管的嫌色细胞癌阴性。KIM-1⁺
/CD68⁺
共定位提示其可能参与肿瘤细胞“自我清洁”，促进转移。多中心研究证实，血浆KIM-1水平与RCC恶性程度及预后显著相关。

6. 结论

KIM-1是贯穿肾脏疾病全程的“双刃剑”：既是AKI的修复者，又是CKD的推动者，更是RCC的潜在标志物。其检测手段（如尿液/血浆分析）和干预策略（如靶向抑制剂）为肾脏疾病的精准诊疗开辟了新路径。