中度慢性主动脉缩窄对大鼠心脏和骨骼肌的性别特异性影响及其在HFpEF研究中的意义

本研究针对心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）的病理机制，通过建立大鼠40周中度主动脉缩窄（TAC）模型，首次揭示雄性大鼠更易出现心脏肥大但射血分数保留的性别差异特征，同时发现骨骼肌功能变化有限。该研究为理解HFpEF的渐进性发展及性别差异提供了新视角，对开发针对性治疗策略具有重要意义。

　　

心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）占心力衰竭病例的50%，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。尤其值得注意的是，女性患病率高于男性，但相关动物模型研究却长期忽视性别差异因素。现有HFpEF模型多采用短期干预或年轻动物，难以模拟人类疾病的慢性进展过程。更关键的是，骨骼肌功能障碍被认为是HFpEF患者运动耐量下降的重要原因，但这一现象在动物模型中尚未得到充分验证。

针对这些科学难题，美国马里兰大学的研究团队在《Current Research in Physiology》发表创新性研究。他们设计了一项历时40周的大鼠实验，通过对4周龄雌雄大鼠实施中度主动脉缩窄手术（TAC，使用0.9mm针头建立狭窄），系统评估了长期压力超负荷对心脏和骨骼肌的性别特异性影响。研究采用超声心动图监测心脏功能，通过离体肌肉力学测试评估骨骼肌收缩性能，并结合组织形态学分析和血浆细胞因子检测，构建了迄今最长期的TAC动物模型。

研究结果揭示：在心脏重塑方面，雄性TAC大鼠表现出显著的心脏质量增加（12%）和左心室宽度增大（10%），心脏质量/体重比升高17%，而雌性大鼠未见明显变化。但值得注意的是，两组性别均保持正常射血分数（EF）和缩短分数（FS），且无肺充血表现（通过肺湿/干重比证实）。骨骼肌分析显示，虽然雄性TAC大鼠的趾长伸肌（EDL，快肌）纤维周长显著减小，但整体肌肉质量和握力未见显著差异。令人意外的是，雌性TAC大鼠比目鱼肌（慢肌）的质量特异性收缩力出现下降，提示性别特异性肌纤维功能改变可能先于形态学变化。炎症指标检测发现，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素10（IL-10）水平在TAC与假手术组间无统计学差异，但存在雄性升高、雌性降低的趋势性差异。

这项研究首次证实：40周中度TAC可诱导雄性特异性心脏肥大但维持射血功能的独特表型，模拟了人类HFpEF的早期代偿阶段；同时揭示了骨骼肌改变存在性别特异性模式，快肌纤维（EDL）形态变化见于雄性，而慢肌纤维（比目鱼肌）功能异常见于雌性。这些发现为理解HFpEF的渐进性发展提供了重要线索——心脏重塑与骨骼肌功能障碍可能通过不同机制发展，且性别因素在疾病进程中起关键调节作用。

研究的创新性体现在三方面：首先，采用0.9mm相对宽松的缩窄建立慢性渐进模型，更贴近人类高血压的自然病程；其次，纳入雌性动物并持续观察至44周龄，填补了长期性别差异研究的空白；最后，首次在TAC模型中系统评估骨骼肌功能与形态的性别差异。这些发现提示未来HFpEF研究需特别关注性别特异性治疗靶点，并为探索心脏-骨骼肌轴在疾病中的作用提供了新思路。值得注意的是，该模型未出现典型HFpEF的全部特征，说明单纯压力超负荷可能需结合其他风险因素（如代谢异常）才能完全模拟人类疾病，这为后续建立更完善的HFpEF动物模型指明了方向。