CAR-NK细胞治疗癌症的临床研究进展与展望：系统性综述与注册试验分析

为评估CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）作为“现货型”异体免疫疗法的潜力，研究人员系统综述了2018-2025年10项临床研究及50项注册试验（涉及2102例患者）。结果显示，CAR-NK在血液肿瘤（完全缓解率25-85%）和实体瘤中疗效显著且安全性优异（无≥3级细胞因子释放综合征或神经毒性），但存在制造工艺和疗效持久性异质性。该研究为加速CAR-NK临床转化提供了关键循证依据。

　　

在癌症治疗领域，传统的手术、化疗和放疗虽仍是基石，但免疫疗法的崛起为复发难治性患者带来了新希望。其中，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法虽已获批用于淋巴瘤、白血病等疾病，却面临严重副作用（如细胞因子释放综合征CRS、神经毒性ICANS）和生产瓶颈的制约。更令人担忧的是，近期报道显示CAR-T可能诱发T细胞淋巴瘤等继发癌症。这些局限性催生了科学家对异体免疫疗法的探索——CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）因其无需HLA（人类白细胞抗原）匹配、低GVHD（移植物抗宿主病）风险及“现货型”生产优势脱颖而出。然而，早期临床研究规模小、设计异质，且存在细胞转导效率低、冻存后活性衰减等问题，阻碍了其临床转化。

为系统评估CAR-NK的临床潜力，加拿大血液服务中心基金会资助的研究团队在《Cytotherapy》发表了首项系统性综述。研究人员检索了截至2025年1月的10篇临床文献（150例患者）和2024年6月的50项注册试验（2102例计划入组），采用PRISMA框架分析试验设计、细胞产品特征及疗效数据。关键技术包括文献系统检索（789篇初筛）、临床注册试验数据库追踪，以及标准化数据提取（涵盖细胞来源、CAR构建体、剂量方案等）。

研究结果
Introduction
CAR-NK的独特优势在于其多重杀伤机制：不仅通过CAR靶向肿瘤抗原，还能利用天然受体（如NKG2D）识别应激细胞。临床前研究显示，CAR-NK对CD19⁺
B细胞恶性肿瘤和EGFR⁺
实体瘤具有显著活性，且在小鼠模型中未引发GVHD。

Methods
纳入研究的CAR-NK主要来源为NK-92细胞系（4项）、脐带血（3项）和iPSCs（1项），但2项研究未披露来源。制造工艺差异显著：部分使用逆转录病毒载体转导CAR基因，另一些采用电穿孔递送mRNA。

Results
血液肿瘤占主导（68%注册试验），其中B细胞淋巴瘤患者完全缓解率25-85%，且70%应答者在1年时仍保持缓解。值得注意的是，所有研究均未报告≥3级CRS或ICANS，且无治疗相关死亡。在实体瘤中，靶向EGFR的CAR-NK使部分胶质母细胞瘤患者无进展生存期延长。注册试验显示，34项（68%）针对血液瘤，16项探索实体瘤（如胰腺癌、肺癌）。

Discussion
尽管疗效鼓舞人心，但挑战犹存：脐血来源CAR-NK在体内持久性不足（中位28天），而NK-92需辐照处理可能限制扩增能力。此外，各研究剂量差异达100倍（10⁵
-10⁷
cells/kg），且仅20%注册试验设对照组。

结论与意义
该综述证实CAR-NK具有“高疗效-低毒性”的独特优势，尤其适合作为异体通用型产品。第一作者Simrit Rana指出，未来需统一细胞表征标准（如CAR表达率、杀伤活性检测），并通过关键III期试验验证疗效。随着我国《细胞治疗产品指导原则》的推进，该研究为监管框架制定提供了国际视角，也为实体瘤联合疗法（如PD-1抑制剂）的设计指明了方向。正如作者强调，CAR-NK或将成为继CAR-T后肿瘤免疫治疗的又一突破性选择。