HIV-1预防性单抗固定剂量与体重剂量策略的PK模型研究：优化给药方案的新证据

本研究通过跨方案药代动力学(PK)建模，系统比较了PGDM1400LS、PGT121.414.LS和VRC07-523LS三种HIV-1预防性单抗的固定剂量与体重剂量策略。结果显示两种策略在群体PK参数和中和效价(PT80)上表现相当，但固定剂量可提高操作效率并纠正低体重者剂量不足问题，为HIV-1预防单抗的临床给药方案选择提供了关键依据。

　　

在HIV预防领域，单克隆抗体(mAbs)作为被动免疫手段展现出巨大潜力，但如何优化给药策略始终是临床转化的关键瓶颈。传统体重剂量虽被广泛采用，但其操作复杂性和对极端体重人群的适用性备受质疑。针对这一难题，来自弗雷德·哈钦森癌症研究中心等机构的研究团队开展了一项跨方案药代动力学(PK)建模研究，系统评估了三种领先HIV-1预防单抗(PGDM1400LS、PGT121.414.LS和VRC07-523LS)的固定剂量与体重剂量策略，相关成果发表于《eBioMedicine》。

研究团队整合了5项I期临床试验数据(n=459)，采用二室群体PK模型分析体重对清除率(CL)、中央室容积(V_C
)等参数的影响。通过蒙特卡洛模拟比较两种策略在AMP试验人群中的表现，并计算预测中和效价(PT80)。关键技术包括：1)基于早期临床试验数据的群体PK建模；2)使用AMP试验人群体重分布进行剂量策略模拟；3)采用ELISA和BAMA法测定血清浓度；4)通过PT80阈值评估预防效力。

Relationships between body weight and PK parameters
模型显示体重对三种单抗PK参数呈中度影响(幂指数0.4-0.7)，其中PGDM1400LS的CL幂指数最低(0.41)，而PGT121.414.LS的V_C
幂指数最高(0.94)。

Effects of dosing strategies on a population level
群体水平分析表明，固定剂量与体重剂量在AUC、第12/24周浓度的变异度差异<13%，且PT80的中位数和分布范围高度重叠。

Effects of dosing strategies on an individual level
个体分析发现固定剂量可提升低体重者(＜15百分位)AUC达15%，而体重剂量对高体重者(＞85百分位)更有利。采用80kg基准的固定剂量可使＞100kg男性PT80维持在200阈值以上。

讨论与意义
这项研究首次系统论证了固定剂量策略在HIV-1预防单抗中的适用性，挑战了传统体重剂量的绝对优势。其创新性体现在：1)证实中等体重效应(幂指数≈0.5)下两种策略的等效性；2)提出采用高于中位体重的固定剂量可平衡操作效率与极端体重人群需求；3)为即将开展的"Combo AMP"三联单抗试验提供剂量设计依据。研究还揭示了固定剂量在纠正AMP试验中低体重者剂量不足问题的潜在价值，这与WHO倡导的简化给药理念高度契合。

该成果不仅为HIV预防单抗的临床转化扫清关键障碍，其建立的PK/PD分析框架也可拓展至其他传染病抗体研究。未来可结合FcRn多态性等宿主因素进一步优化个体化给药，而基于暴露时间的生物标志物分析策略将为效力相关性研究提供新思路。这项研究完美诠释了如何通过定量药理学方法，在科学严谨性与临床实用性间取得平衡。