镉暴露通过HMOX1调控巨噬细胞极化影响骨质疏松的多组学机制研究及靶向药物发现

本研究针对环境镉暴露与骨质疏松(OP)的关联机制这一科学问题，通过整合NHANES队列分析、网络毒理学、机器学习筛选、单细胞测序和孟德尔随机化(MR)等多维度方法，首次揭示HMOX1通过调控M2型巨噬细胞极化在镉致OP中的核心保护作用，并发现栀子苷(geniposide)可靶向结合HMOX1，为环境重金属骨毒性的干预提供新靶点。

　　

镉作为环境中广泛存在的有毒重金属，通过食物链和香烟等途径在人体长期蓄积，与多种慢性疾病密切相关。近年来，流行病学研究逐渐揭示镉暴露与骨质疏松(OP)的显著关联，但具体分子机制尚不明确。OP以骨量减少和骨微结构破坏为特征，严重影响老年人生活质量。尽管已知镉可通过诱导氧化应激和炎症反应破坏骨代谢平衡，但关键调控靶点和干预策略仍是领域内亟待解决的难题。

为解决这一科学问题，山东某研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表最新成果。研究创新性地采用"人群-细胞-基因-药物"四维研究策略：首先基于NHANES万人队列证实血镉与股骨颈骨密度(FN BMD)的负相关；继而整合CTD和GEO数据库构建"镉-基因-OP"网络；通过机器学习筛选出FOXO3、CCND1、MAP1LC3B、HMOX1等核心基因；利用单细胞测序发现HMOX1在巨噬细胞的特异性表达及其与M2极化的关联；最后通过药物靶点MR和分子动力学模拟验证栀子苷的靶向治疗潜力。

主要技术方法包括：NHANES横断面分析(n=13,417)；CTD/GEO数据库挖掘与PPI网络构建；随机森林/SVM-RFE机器学习算法；单细胞RNA测序(数据集GSE147287)及CellChat细胞通讯分析；双样本孟德尔随机化(基于eQTLGen和GEFOS数据)；AutoDock Vina分子对接与AMBER分子动力学模拟。

【3.1 横断面分析】
通过NHANES数据分层显示，血镉最高四分位组FN BMD降低0.006 g/cm²
。多因素校正后，血镉每升高1μg/L，BMD下降0.012 g/cm²
，证实镉是OP的独立风险因素。

【3.2 网络毒理学】
筛选24个镉-OP交叉基因，GO分析显示其富集于氧化应激响应和NF-κB通路。PPI网络揭示HMOX1与AKT1、TP53等核心节点的密切互作，且HMOX1在OP组显著低表达。

【3.3 机器学习】
随机森林和SVM-RFE双算法鉴定出HMOX1等6个关键基因。列线图模型显示联合基因预测AUC达0.883，DCA曲线证实临床效用。

【3.4 单细胞测序】
巨噬细胞中HMOX1表达最显著。CellChat分析发现HMOX1⁺
巨噬细胞通过ANXA1/MIF信号轴增强与DC、B细胞的通讯，GSEA证实其与M2极化正相关。

【3.5 药物靶点MR】
MR分析显示HMOX1表达提升可使OP风险降低0.11%(OR=0.9989)，meta分析合并效应显著。分子对接显示栀子苷与HMOX1结合能达-6.9 kcal/mol，100ns分子动力学模拟证实复合物结构稳定。

该研究首次系统阐明镉暴露通过抑制HMOX1介导的巨噬细胞M2极化，进而加剧骨代谢失衡的分子机制。创新点在于：发现HMOX1是连接镉暴露与OP的关键分子开关；揭示巨噬细胞极化状态在环境骨毒性中的调控作用；提出栀子苷靶向HMOX1的干预新策略。研究为环境重金属骨毒性的防治提供理论依据，也为OP的精准防控开辟了新视角。未来需进一步验证栀子苷在动物模型中的骨保护效应，并探索HMOX1调控骨免疫微环境的具体通路。