综述：SGLT2抑制剂的整体视角：从心肾管理到认知和男科学领域

这篇综述全面探讨了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）在2型糖尿病（T2DM）多系统管理中的突破性作用，涵盖心血管（CV）、肾脏（CKD）、认知功能障碍、勃起功能障碍（ED）及男性不育等领域的循证证据，强调其超越降糖的器官保护机制（如抗炎、抗氧化、代谢重构）和临床指南推荐地位。

　　

引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）最初作为降糖药物开发，通过抑制肾脏近端小管SGLT2减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄。然而，大量临床试验揭示其显著的心血管和肾脏保护作用，使其成为T2DM管理的基石药物。近年研究进一步拓展了其在认知功能、性功能障碍及男性生育力等领域的潜在价值，推动了对这类药物多靶点作用机制的深入探索。

心脏功能障碍

SGLT2is通过多重机制改善心脏功能：

1. 代谢重构：促进心肌从葡萄糖利用转向酮体和脂肪酸氧化，提升能量效率，尤其适用于心力衰竭（HF）患者。
2. 抗炎与纤维化抑制：减少促炎细胞因子（如TNFα）释放，抑制心肌纤维化和不良重构。
3. 血流动力学调节：通过渗透性利尿降低心脏前负荷，改善内皮功能。

关键临床试验如EMPEROR-Reduced和DAPA-HF证实，SGLT2is可降低HF住院风险25-35%，且对射血分数保留型（HFpEF）和降低型（HFrEF）均有效。此外，EMPA-REG OUTCOME研究显示，empagliflozin显著减少心血管死亡和全因死亡率，而DAPA-MI试验表明其在非糖尿病心肌梗死患者中亦具保护作用。

肾功能障碍

SGLT2is通过以下途径延缓慢性肾病（CKD）进展：

• 肾小球高压调节：抑制近端小管钠重吸收，激活管球反馈，降低肾小球内压。
• 抗炎与抗纤维化：减少氧化应激和促纤维化因子（如TGF-β）表达。
• 代谢适应：促进酮体利用，改善肾组织氧供。

CREDENCE和EMPA-KIDNEY试验证实，canagliflozin和empagliflozin分别降低肾脏复合终点风险30-45%，且对非糖尿病CKD患者同样有效。DAPA-CKD研究进一步显示，dapagliflozin可减缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率达50%。

认知功能障碍

T2DM患者认知障碍风险增加73%，与脑血管病变、β-淀粉样蛋白沉积及胰岛素抵抗相关。SGLT2is可能通过以下机制发挥神经保护作用：

• 血管保护：改善脑血流灌注，减少动脉粥样硬化。
• 直接神经调节：动物模型中，canagliflozin通过激活AMPK/SIRT1通路减少神经炎症，dapagliflozin则抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性。

临床观察性研究提示，SGLT2is使用者痴呆风险降低55%，而MoCA评分在empagliflozin治疗的老年患者中显著提升。然而，仍需更多随机对照试验验证。

勃起功能障碍

糖尿病相关ED患病率高达90%，与血管病变、氧化应激和低睾酮密切相关。SGLT2is的潜在益处包括：

• 改善内皮功能：通过增加NO生物利用度和抑制TNFα。
• 协同PDE5抑制剂：临床前研究显示，dapagliflozin增强西地那非的勃起反应。

一项小型临床试验报道，联合使用dapagliflozin和他达拉非可显著改善国际勃起功能指数（IIEF-5）评分，但需警惕可能的生殖器感染风险。

男性不育

T2DM通过氧化应激、激素紊乱和附属性腺感染损害精子质量。SGLT2is的潜在益处包括：

• 抗氧化作用：上调Nrf2/HO-1通路，减少DNA碎片率。
• 激素调节：empagliflozin提高睾酮水平和精子活力。

然而，药物相关尿路感染（UTI）风险可能抵消部分获益，需权衡利弊并加强预防措施。

结论

SGLT2is已成为T2DM多系统管理的核心药物，其心肾保护证据充分，而认知、性功能及生育领域的研究方兴未艾。未来需进一步探索药物特异性差异及长期安全性，以优化个体化治疗策略。