厄洛替尼-适配体偶联物靶向降解野生型与耐药突变EGFR：克服非小细胞肺癌耐药性的新型溶酶体靶向嵌合体策略

针对EGFR-TKIs耐药性这一临床难题，研究人员以第一代抑制剂厄洛替尼(erlotinib)为弹头、IGF2R靶向适配体为溶酶体招募元件，开发出新型泛EGFR溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)LY-dE#5。该分子可有效降解EGFRWT 及19del/T790M/C797S等耐药突变体，体内外实验均显示其抗肿瘤效果优于奥希替尼(Osimertinib)，为克服EGFR-TKIs耐药提供了创新解决方案。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)突变是最常见的驱动基因变异。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如厄洛替尼(erlotinib)、奥希替尼(osimertinib)等已显著改善患者预后，但获得性耐药始终是难以逾越的障碍——约50%-60%患者会出现T790M突变，而第三代药物奥希替尼治疗后C797S突变又成为新的耐药机制。这种"道高一尺魔高一丈"的困境，促使科学家探索超越传统抑制策略的创新方法。

靶向蛋白降解(TPD)技术的兴起为这一难题带来曙光。不同于抑制剂单纯阻断蛋白功能，TPD通过泛素-蛋白酶体系统(PROTAC)或溶酶体途径(LYTAC)直接清除致病蛋白。其中，溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)因其能降解膜蛋白的特殊优势备受关注。然而，现有抗体基LYTAC存在分子量大、优化困难等问题，且对耐药突变体的效果尚未可知。

来自中国的研究团队另辟蹊径，选择临床验证的第一代EGFR-TKI厄洛替尼作为弹头，巧妙利用其广谱结合能力（可结合野生型及各类突变EGFR），通过点击化学与IGF2R靶向适配体偶联，构建了新型小分子LYTAC。这种设计既保留了小分子药物的优势，又通过溶酶体途径实现EGFR的彻底清除。

研究团队通过分子动力学模拟验证了厄洛替尼与各类突变EGFR的结合模式，系统优化连接子长度后获得最优分子LY-dE#5。该分子在细胞实验中展现出惊人的广谱降解能力：不仅可降解EGFR^WT
、经典敏感突变(19del/L858R)，对含T790M/C797S的三重突变体同样有效。机制研究表明，降解过程依赖溶酶体而非蛋白酶体，且能有效抑制下游AKT/ERK信号通路。动物实验中，LY-dE#5显著抑制肿瘤生长，效果优于临床标准药物奥希替尼。

这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，创新性地将临床老药厄洛替尼改造为LYTAC弹头，其核心突破在于：首次证实小分子-适配体LYTAC可克服EGFR-TKIs各类耐药突变；通过结构优化实现溶酶体途径的高效降解；为膜受体靶向降解提供了可推广的设计范式。这种"老药新用"策略不仅具有临床转化优势，更为其他难治性膜蛋白靶点提供了借鉴思路。

关键技术方法
研究采用分子对接和分子动力学模拟预测厄洛替尼与突变EGFR结合模式；通过点击化学构建不同连接子长度的厄洛替尼-适配体偶联物；利用免疫印迹(WB)和免疫荧光评估EGFR降解效果及溶酶体共定位；建立Ba/F3细胞系表达各类EGFR突变体进行药效验证；采用皮下移植瘤模型评估体内抗肿瘤活性。

Characterization of erlotinib and IGF2R-targeted aptamer
通过计算模拟证实厄洛替尼可结合EGFR^WT
及19del/L858R/T790M/C797S等突变体，其炔基修饰不影响结合活性，为LYTAC设计奠定基础。

Discussion
LY-dE#5突破现有PROTAC仅靶向特定突变体的局限，实现泛EGFR降解。其独特优势在于：1) 规避E3连接酶突变导致的耐药；2) 通过溶酶体途径彻底清除突变蛋白；3) 小分子-适配体组合具有更好的药代特性。研究为克服EGFR-TKIs耐药提供全新解决方案。

结论与展望
该研究成功开发出首个基于厄洛替尼的泛EGFR LYTAC降解剂，其广谱降解能力为临床耐药患者带来希望。未来研究需进一步优化药代动力学性质，探索与其他靶向药物的联用策略。这种适配体偶联技术可扩展至其他膜受体靶点，推动LYTAC技术的临床应用。