综述：瓦解表观遗传联盟：靶向PRMT5:MEP50复合体的癌症治疗新策略

这篇综述系统阐述了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）与其必需辅因子MEP50（WDR77）形成的表观遗传调控复合体在癌症中的核心作用，重点探讨了通过破坏二者蛋白质相互作用（PPI）实现精准治疗的新策略。文章对比了传统S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争性抑制剂与新型PPI抑制剂（如Cpd17）的优劣，强调靶向PRMT5:MEP50界面可选择性抑制致癌性甲基化（如H3R8me2s、H4R3me2s）而不影响全局甲基化，在前列腺癌、间皮瘤等模型中显示出独特优势。天然化合物萝卜硫素（SFN）的降解机制和临床转化挑战亦被深入讨论。

　　

Structural Basis of the PRMT5:MEP50 Complex
PRMT5与MEP50形成的八聚体复合物（4:4比例）通过TIM桶状结构域与WD40重复基序的精确互锁实现功能调控。冷冻电镜研究揭示MEP50的W54残基嵌入PRMT5疏水口袋，这一关键界面成为药物设计的靶点。复合体通过稳定PRMT5的底物结合环，将甲基化效率提升达100倍，尤其促进组蛋白H3R8和H4R3的对称二甲基化（sDMA）。

Biological Significance of the PRMT5:MEP50 Interaction
该复合体通过表观遗传沉默抑癌基因（如PTEN、Rb1）驱动肿瘤发生，同时调控RNA剪接和DNA损伤修复。在前列腺癌中，它激活雄激素受体（AR）信号；在T细胞白血病中则通过甲基化HSP90^A
维持癌蛋白稳定性。区别于PRMT5-pICln复合体的管家功能，PRMT5:MEP50特异性参与恶性转化过程。

Therapeutic Strategies Targeting PRMT5:MEP50 PPI
传统SAM竞争性抑制剂（GSK3326595）因靶向保守催化域易引发脱靶效应。新型PPI抑制剂Cpd17通过占据MEP50结合位点（IC₅₀
0.3-0.8 μM），选择性破坏致癌相关甲基化事件。结构优化后的类似物可穿透血脑屏障，在胶质瘤模型中显著抑制肿瘤生长。

Natural Products and Small-Molecule Disruptors
十字花科提取物萝卜硫素（SFN）通过蛋白酶体途径降解PRMT5/MEP50，在间皮瘤中抑制迁移侵袭。虚拟筛选发现的吲哚类化合物能模拟MEP50的W54相互作用，其甲基哌嗪修饰显著提升细胞膜通透性。

Disease Models and Inhibition Mechanisms
前列腺癌类器官实验显示PPI抑制剂可逆转恩杂鲁胺耐药性，而PRMT5敲除引发广泛毒性证实靶向MEP50互作的选择性优势。单细胞RNA测序揭示PRMT5^high
亚群对PPI抑制剂敏感度提升8倍，提示生物标志物指导的精准治疗潜力。

Clinical Perspectives
当前PPI抑制剂面临蛋白界面平坦导致的结合力不足问题。纳米载体递送系统和PROTAC技术正在探索中，而循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化谱可能成为疗效预测工具。与PARP抑制剂联用可协同增强DNA损伤应答，为合成致死策略开辟新途径。