阿尔茨海默病治疗新策略：首创新型GPR40激动剂/HDAC6抑制剂双靶点药物的设计与评价

为解决阿尔茨海默病（AD）多靶点干预难题，研究人员设计并合成了一类新型双功能化合物，兼具GPR40激动剂和HDAC6抑制剂活性。其中化合物4e表现突出（GPR40 EC50 =22 nM；HDAC6 IC50 =73 nM），能显著提升乙酰化微管蛋白和ERK磷酸化水平，并展现小胶质细胞免疫调节潜力，为AD神经炎症治疗提供新化学骨架。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，正以每3秒新增1例的速度席卷老龄化社会。传统单靶点药物屡屡折戟临床，揭示这一"记忆杀手"的复杂性远超预期——β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化、慢性神经炎症等多重病理机制交织成网。面对这一困局，科学家们将目光投向多靶点定向配体（MTDLs）策略，试图用"组合拳"瓦解AD的防御体系。

近期发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究中，来自巴西的研究团队开创性地将G蛋白偶联受体40（GPR40）与组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）这两个看似不相关的靶点纳入统一分子框架。GPR40作为游离脂肪酸受体，其激活可促进神经细胞存活并调节葡萄糖代谢；而HDAC6抑制剂则能通过增加微管蛋白乙酰化改善神经元运输功能，并调节炎症反应。这种双靶点协同作用的创新设计，犹如为AD治疗装上了"双引擎"。

研究团队采用配体-知识双驱动策略，通过分析GW9508（GPR40激动剂）与SAHA（HDAC抑制剂）等药物的共同药效团特征，构建了含羧酸头部、连接链和疏水末端的新型化合物库。关键实验技术包括：基于荧光共振能量转移（FRET）的HDAC6活性检测、钙流法测定GPR40激活效应、SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞模型评估乙酰化微管蛋白和磷酸化ERK水平，以及小胶质细胞免疫调节实验。

【结构设计】部分揭示，研究团队巧妙利用丙烯酸骨架作为分子"脊柱"，将GPR40必需的羧酸药效团与HDAC抑制剂特征的异羟肟酸基团整合。通过对比硝基苯甲醛衍生物（7/8）与丙二酸的Knoevenagel缩合产物（9/10），发现双键构象限制可显著增强HDAC6抑制活性。

【合成路线】显示，关键中间体12经钯催化氢化得到胺类化合物13，再与羟胺反应构建异羟肟酸药效团。这种模块化合成策略允许快速构建28个衍生物，为构效关系研究奠定基础。

【结果与讨论】中，化合物4e以22 nM EC₅₀
激活GPR40的同时，展现73 nM的HDAC6抑制能力。结构优化发现：苯环3位甲氧基取代（4e）比4位（4d）活性提高3倍；将丙烯酸链延长至4碳（6g）虽增强HDAC6抑制，但导致GPR40活性丧失，证实"分子尺规"的精确需求。细胞实验显示，4e处理使乙酰化α-微管蛋白水平提升2.1倍，磷酸化ERK增加1.8倍，证实双靶点协同激活。

【结论与展望】指出，这是首个实现GPR40/HDAC6双重调控的化学实体，其免疫调节特性尤其值得关注——在LPS诱导的小胶质细胞模型中，4e显著降低TNF-α和IL-6表达。研究者特别纪念了已故的Carlos Alberto Manssour Fraga教授，这位巴西药物化学先驱的学术遗产在本研究中得到延续。

这项研究不仅为AD治疗提供了新型先导化合物，更开创了代谢-表观遗传双通路干预的新范式。未来研究需进一步验证4e在动物模型中的血脑屏障穿透性和认知改善效果，但其"一箭双雕"的设计理念已为神经退行性疾病药物开发点亮了新路标。