基于虚拟筛选和片段药物设计的吲唑类PLK4抑制剂CZL-S092的理性设计与抗神经母细胞瘤活性研究

本研究针对PLK4过表达在多种癌症中的关键作用，通过虚拟筛选和片段药物设计策略，开发出新型吲唑类PLK4抑制剂CZL-S092。该化合物展现出0.9 nM的强效PLK4抑制活性、37种激酶的高选择性，以及对神经母细胞瘤细胞（IMR-32/SH-SY5Y）的显著抗增殖效果（IC50 ≈1.2 μM）。其22.1%的口服生物利用度和优异的体外渗透性，为靶向PLK4的神经母细胞瘤治疗提供了先导化合物。

　　

在癌症治疗领域，细胞有丝分裂的异常调控一直是科学家们关注的焦点。作为细胞分裂的"指挥家"，中心体的过度复制会直接导致基因组不稳定和肿瘤发生。其中，Polo样激酶4（PLK4）因其在中心体复制中的核心作用而备受瞩目——它像一把"分子剪刀"，精确调控着中心体的数量。然而，当这把剪刀失控时，PLK4的过表达就会在乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤等多种癌症中"推波助澜"。尽管已有CFI-400945等PLK4抑制剂进入临床研究，但药物选择性差、口服生物利用度低等问题仍制约着其临床应用。

沈阳药科大学的研究团队另辟蹊径，通过ChEMBL数据库虚拟筛选结合片段药物设计，成功开发出新型吲唑类PLK4抑制剂CZL-S092。这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，采用了基于结构的药物设计（SBDD）、高精度分子对接（XP模式）、体外激酶活性检测（IC₅₀
测定）等技术，并利用神经母细胞瘤细胞系（IMR-32/SH-SY5Y）进行药效评价。

虚拟筛选发现先导化合物
研究团队首先从ChEMBL数据库中筛选出符合类药五原则（RO5）的6.7万个小分子，通过高精度分子对接锁定吲唑衍生物8（IC₅₀
=1.015 μM）。该化合物通过乙炔基连接的吡啶与PLK4的Arg28相互作用，但未能占据关键疏水口袋。

片段生长优化活性
通过系统修饰，研究人员发现28a通过新增的Lys41氢键作用将活性提升至0.307 μM；进一步优化DFG相邻疏水区获得的28l活性达5.6 nM。最终得到的34b（CZL-S092）以0.9 nM的IC₅₀
值成为迄今最强效PLK4抑制剂之一。

卓越的选择性与抗肿瘤活性
CZL-S092在37种激酶中展现出>1000倍的选择性。在神经母细胞瘤模型中，其抑制IMR-32和SH-SY5Y细胞增殖的IC₅₀
分别为1.143 μM和1.329 μM。划痕实验、流式细胞术等证实其能有效阻滞肿瘤细胞迁移并诱导凋亡。

良好的成药性特征
该化合物具有优异的体外渗透性（P_app
=8.9×10^-6
cm/s）和血浆蛋白结合率，22.1%的口服生物利用度显著优于临床候选药CFI-400945。

这项研究不仅为神经母细胞瘤治疗提供了极具开发前景的候选药物，更通过"片段生长"策略展示了理性药物设计的强大威力。CZL-S092的高选择性和良好药代特性，既可作为直接抑制剂开发，又能为PROTAC降解剂设计提供优质弹头，为靶向PLK4的癌症治疗开辟了新路径。研究团队特别指出，该化合物在神经母细胞瘤中的显著疗效，可能与其特异性调控MYCN癌基因信号通路相关，这将成为后续机制研究的重点方向。