1,8-桉叶素通过PI3K/AKT/mTOR通路调控自噬与铁死亡改善2型糖尿病β细胞功能的机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)中β细胞功能障碍的核心问题，探索了苗药益智仁主要成分1,8-桉叶素(1,8-Cineole)的干预机制。研究人员通过HFSD/STZ诱导的糖尿病模型和高糖处理的β细胞模型，结合GEO数据挖掘和分子对接技术，首次揭示1,8-桉叶素通过直接结合PI3K激活PI3K/AKT/mTOR通路，协调调控自噬与铁死亡(Ferroptosis)，显著改善β细胞功能。该发现为开发基于天然产物的T2DM多靶点治疗策略提供了新依据。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)的β细胞进行性功能障碍已成为治疗瓶颈。传统降糖药物多聚焦于血糖控制，却难以阻止β细胞的不可逆损伤。近年来，铁死亡(Ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡方式被发现在糖尿病β细胞衰亡中起关键作用，但其调控机制尚不明确。与此同时，苗药益智仁(Fructus Alpiniae Zerumbet, FAZ)作为贵州苗族传统药材，其主要活性成分1,8-桉叶素(1,8-Cineole)虽具有抗氧化和神经保护作用，但对β细胞的保护机制仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，贵州医科大学的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表了一项突破性研究。该研究创新性地将民族药理学与现代分子生物学技术相结合，通过高脂高糖饮食联合链脲佐菌素(HFSD/STZ)诱导的T2DM小鼠模型和高糖处理的β细胞模型，系统阐释了1,8-桉叶素通过PI3K/AKT/mTOR通路调控自噬-铁死亡交互对话的保护机制。研究团队运用了包括GEO数据集(GSE25724)生物信息学分析、细胞热转移实验(CETSA)、分子对接、免疫印迹和病理形态学分析等关键技术方法，其中动物实验获得贵州医科大学伦理委员会批准(No.2100421)。

1,8-Cineole减轻HFSD/STZ诱导的糖尿病模型代谢紊乱和胰岛损伤

研究发现1,8-Cineole能显著改善糖尿病小鼠的胰岛结构紊乱和糖原异常沉积，降低血清LDL-C并提升HDL-C水平，同时有效缓解胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和持续高血糖状态。

1,8-Cineole抑制铁死亡的关键分子证据

在分子水平上，1,8-Cineole通过下调脂质过氧化产物和细胞内铁含量，恢复铁死亡标志物谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和环氧化酶2(COX2)的表达平衡，证实其对铁死亡的抑制作用。

自噬通路的激活机制

研究显示1,8-Cineole显著提升自噬标志物LC3II/I比值和Beclin-1表达，同时稳定p62蛋白水平，表明其能重建自噬稳态。GEO数据分析进一步揭示PI3K/AKT/mTOR通路与β细胞功能障碍的关联性。

靶点验证与通路调控

CETSA和分子 docking 证实1,8-Cineole直接结合PI3K催化位点。使用PI3K激动剂740-YP和抑制剂LY294002进行药理学验证，发现1,8-Cineole通过激活PI3K/AKT/mTOR通路发挥抗铁死亡作用，该效应可被LY294002完全阻断。

在讨论部分，作者强调这项研究首次阐明1,8-Cineole作为PI3K直接激活剂的药理特性，其通过"自噬-铁死亡"双轴调控机制保护β细胞的创新发现，为开发基于天然产物的糖尿病多靶点治疗策略提供了理论依据。尽管研究存在未使用β细胞特异性PI3K敲除模型等局限，但为民族药物现代化研究提供了范式，也为糖尿病并发症防治开辟了新思路。该工作获得国家自然科学基金(82260827等)和贵州省科技计划项目([2020]1Z069等)支持。