靶向HUWE1调控自噬-NLRP3炎症小体轴：化合物056在创伤性视神经病变中的神经保护机制

本研究针对创伤性视神经病变(TON)中视网膜神经节细胞(RGC)凋亡的临床难题，通过HECT结构域-E3泛素连接酶抑制剂Compound 056干预，发现其能显著提升RGC存活率(60 mg/kg)，降低TUNEL阳性细胞数，并通过转录组测序揭示HUWE1介导的自噬停滞与NLRP3炎症小体激活的关键作用。该研究为TON治疗提供了新型靶向策略。

　　

在神经退行性疾病领域，创伤性视神经病变(TON)如同一个沉默的"视觉杀手"——年轻男性患者占比高达85%，车祸和跌落等意外常导致不可逆的视力丧失。更令人忧心的是，当前标准治疗方案（大剂量糖皮质激素和视神经管减压术）不仅疗效有限，还可能带来严重副作用。这种临床困境背后，是视网膜神经节细胞(RGC)在轴突损伤后的"自杀式"凋亡过程，以及随之而来的神经炎症风暴。

来自慈济大学的研究团队将目光投向了细胞内的"垃圾处理系统"。他们发现，当E3泛素连接酶(特别是含有HECT结构域的HUWE1)过度活跃时，不仅会阻碍自噬流(autophagic flux)这一重要的细胞清理机制，还会激活NLRP3炎症小体，形成恶性循环。团队采用了一种代号为056的神秘化合物——它能精准抑制HECT-E3连接酶，就像给失控的细胞"刹车系统"装上智能调节器。

研究运用了四大关键技术：通过啮齿类动物视神经挤压(ONC)建立TON模型；采用闪光视觉诱发电位(FVEP)评估视觉功能；利用逆行标记和TUNEL染色定量RGC存活与凋亡；结合RNA测序和基因集富集分析(GSEA)解析分子机制。

在"Compound 056 preserved visual function post-optic nerve crush"部分，数据显示药物处理组P1波潜伏期(45.64±17.27ms)较对照组(66.36±25.51ms)显著缩短，证明其能保护视觉传导功能。"Compound 056 promoted RGC survival post-ONC"则通过荧光金标记显示，治疗组RGC密度提升约2.3倍，同时TUNEL阳性细胞减少61%。

最令人振奋的发现藏在转录组数据中：HUWE1这个E3连接酶在TON后异常活跃，而056处理能重新激活被压制的自噬过程。Western blot显示LC3B^II
/LC3B^I
比值升高，同时NLRP3、caspase-1等炎症因子表达下降，证实了"BIPASS"（蛋白质降解途径转换）机制的存在。

这项发表于《Experimental Eye Research》的研究，首次揭示了E3连接酶抑制剂通过双重机制——既当"清洁工"促进自噬，又做"消防员"抑制炎症——来拯救濒死的RGC。特别值得注意的是，056与HUWE1的HECT结构域特异性结合的特性，为开发精准神经保护剂提供了全新靶点。未来或可在此基础上，开发出针对青光眼、阿尔茨海默病等同样存在蛋白质稳态失衡的神经退行性疾病的"广谱神经保护胶囊"。