虾青素通过Nrf2-BNIP3-mTOR/Atg4通路修复高糖环境下光感受器细胞的自噬缺陷

本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)中光感受器细胞自噬失调这一关键病理特征，探索了强抗氧化剂虾青素(AST)的调控作用。研究人员通过高糖处理的661W细胞模型，证实AST能通过激活Nrf2-BNIP3-mTOR通路及Atg4依赖性机制，显著恢复LC3B-II/Beclin-1表达并减少p62积累，为开发新型DR神经保护疗法提供了分子靶点。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，正成为全球不可逆视力丧失的主要原因。尽管抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法已取得显著进展，但约30%患者仍面临进行性视力下降，这提示除血管病变外，视网膜神经退行性改变可能发挥关键作用。近年研究发现，光感受器细胞——视网膜中将光信号转化为神经信号的关键神经元——在高糖环境下会出现自噬(autophagy)功能紊乱，这种细胞内"垃圾清理系统"的崩溃可能导致细胞凋亡。然而，目前针对DR中光感受器细胞自噬调控的干预手段仍属空白。

台湾大学医院的研究团队将目光投向天然强效抗氧化剂虾青素(AST)。这种存在于藻类、鲑鱼中的橙红色色素，以其独特的共轭双键结构闻名，不仅能中和自由基，近年更被发现可调节核因子E2相关因子2(Nrf2)等转录因子。研究采用小鼠光感受器细胞系661W建立高糖模型，通过蛋白质印迹(Western blot)检测自噬标志物LC3B-II、Beclin-1和p62，结合Nrf2抑制剂ML385、BNIP3小干扰RNA(siRNA)和mTOR激活剂MHY1485等分子工具，系统解析了AST的作用机制。

在"AST restored high-glucose-induced defective autophagy in 661W cells"部分，研究首先证实高糖环境会导致自噬流抑制：Beclin-1和LC3B-II表达降低伴随p62堆积，而渗透压对照组无此现象。AST处理剂量依赖性地逆转这些变化，最佳效果出现在50μM浓度。机制研究发现，Nrf2抑制剂ML385可阻断AST对BNIP3(一种促自噬的Bcl-2家族蛋白)的上调作用，而BNIP3 siRNA则消除AST对mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)的抑制效应。进一步实验显示，Atg4(自噬相关蛋白4)抑制剂NSC185058也能减弱AST作用，提示Atg4依赖性通路参与调控。

讨论部分强调，该研究首次阐明AST通过双重途径修复光感受器细胞自噬缺陷：一方面通过Nrf2-BNIP3轴解除mTOR对自噬的抑制，另一方面依赖Atg4促进自噬体成熟。这种多靶点作用模式使其相比单一靶点药物更具优势。值得注意的是，AST在50μM浓度下未表现细胞毒性，为其临床转化提供了安全剂量参考。

这项发表于《Food Bioscience》的研究具有双重突破意义：在理论上，揭示了光感受器细胞自噬调控的分子网络；在应用上，为开发基于AST的DR神经保护疗法奠定基础。鉴于AST作为膳食补充剂的安全性已获验证，该发现有望加速其向临床应用的转化，为对抗"甜蜜的视力杀手"提供新武器。