连翘酯苷通过自噬-溶酶体降解CTR1抑制铜死亡改善心肌缺血再灌注损伤

本研究针对心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）缺乏靶向治疗的临床难题，揭示了天然化合物连翘酯苷（PHI）通过促进铜转运蛋白CTR1的溶酶体降解，抑制铜死亡（cuproptosis）从而保护心肌细胞的新机制。研究人员通过小鼠MI/RI模型和细胞H/R模型，证实PHI可显著改善心脏功能、减少梗死面积，并阐明其通过下调FDX1/LIAS表达、减少铜积累发挥保护作用，为MI/RI治疗提供了新靶点和潜在药物。

　　

心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）是心血管疾病治疗中的“双刃剑”——虽然及时恢复血流能挽救缺血心肌，但再灌注过程本身却会引发更严重的继发性损伤。这种矛盾现象困扰着临床医生数十年，目前尚无特异性治疗手段。近年来，一种新型程序性细胞死亡方式——铜死亡（cuproptosis）的发现为解开这一谜题提供了新线索。铜死亡由线粒体内铜离子过度积累触发，涉及脂酰化蛋白聚集、铁硫簇蛋白丢失等特征性事件，与心肌损伤密切相关。与此同时，传统中药连翘中的活性成分连翘酯苷（Phillygenin, PHI）因其抗炎、抗氧化等广泛药理活性备受关注，但其对MI/RI的作用机制仍是未解之谜。

针对这一科学问题，江南大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表重要研究成果。研究通过构建小鼠左冠状动脉前降支缺血30分钟/再灌注24小时模型，以及H9c2心肌细胞缺氧/复氧（H/R）模型，结合超声心动图、TTC染色、透射电镜等技术，系统评估了PHI的心脏保护作用。关键实验技术包括：使用C57BL/6J小鼠建立MI/RI模型，通过免疫印迹检测铜死亡相关蛋白（FDX1、LIAS、CTR1），采用免疫荧光观察CTR1的溶酶体共定位，并应用铜离子荧光探针监测细胞内铜积累。

PHI改善MI/RI小鼠心功能及线粒体损伤
研究发现PHI预处理显著提升MI/RI小鼠的左室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（LVFS），减少心肌梗死面积。电镜显示PHI有效缓解线粒体嵴断裂、空泡化等超微结构损伤，提示其对线粒体的保护作用。

PHI特异性抑制铜死亡而非焦亡或铁死亡
通过比较不同程序性死亡标志物，研究首次明确PHI选择性地抑制铜死亡：下调铜死亡关键介质FDX1和LIAS蛋白表达，降低心肌细胞内铜离子水平。人为诱导铜死亡可完全抵消PHI的心脏保护效应，证实铜死亡抑制是其核心机制。

自噬-溶酶体降解CTR1的分子机制
机制研究发现PHI促进铜转运蛋白CTR1向溶酶体的转运，通过自噬-溶酶体途径加速其降解，从而减少细胞膜铜离子内流。这一过程显著减轻氧化应激、炎症反应及线粒体功能障碍，形成“CTR1降解-铜稳态恢复-多靶点保护”的级联效应。

该研究不仅首次揭示PHI通过调控铜死亡缓解MI/RI的创新机制，更提出“靶向CTR1溶酶体降解”这一全新治疗策略。从转化医学角度看，PHI作为天然小分子药物候选物，具有临床转化潜力；从科学意义而言，研究填补了铜死亡与心血管疾病关联的知识空白，为其他铜代谢异常相关疾病（如威尔逊病、神经退行性疾病）的治疗提供借鉴。未来研究可进一步优化PHI给药方案，并探索其与其他铜螯合剂的协同效应，推动MI/RI精准治疗的发展。