PKM2通过代谢与非代谢双途径缓解线粒体氧化应激和神经元凋亡保护SOD1G93A 小鼠：为ALS治疗提供新策略

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中能量代谢紊乱与氧化应激的协同致病机制，揭示了关键糖酵解酶PKM2在疾病早期通过双重机制发挥神经保护作用：其酶活性促进乳酸代谢减少ROS积累，核转位后直接激活Nrf2转录增强抗氧化防御。该发现为ALS的代谢-氧化应激联合干预提供了全新靶点。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）被称为"渐冻人症"，是一种选择性损伤运动神经元的致命性神经退行性疾病。尽管科学家已发现超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变与家族性ALS密切相关，但约90%的散发病例仍缺乏有效治疗手段。近年来，能量代谢障碍与氧化应激的恶性循环被确认为ALS核心病理机制——线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）过度积累，而受损的神经元又因能量供应不足加速死亡。在这一背景下，糖酵解关键酶丙酮酸激酶M2型（PKM2）因其独特的代谢调控和核转录调控双重功能，成为破解这一难题的新线索。

重庆医科大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究中，首次系统阐明了PKM2在ALS中的多维度保护机制。通过构建SOD1^G93A
转基因小鼠模型和hSOD1^G93A
N2a细胞系，研究采用蛋白质印迹（WB）、免疫荧光、染色质免疫共沉淀（ChIP）等技术，结合代谢组学和行为学分析，揭示了PKM2通过"酶活性依赖"和"非酶活性依赖"双途径发挥神经保护作用的分子机制。

【PKM2在ALS早期阶段上调】
研究发现SOD1^G93A
小鼠脊髓神经元中PKM2表达呈现动态变化：在疾病早期（60天）即显著上调，而此时三羧酸循环限速酶柠檬酸合酶（CS）活性已开始下降。这种"糖酵解增强-TCA循环抑制"的代谢重构模式，提示PKM2可能是神经元应对能量危机的早期代偿机制。

【PKM2酶活性缓解氧化应激】
使用特异性抑制剂C3k抑制PKM2后，小鼠生存期缩短21%，运动功能加速恶化。机制研究发现PKM2通过促进乳酸生成维持NAD⁺
/NADH平衡，使线粒体ROS水平降低37.5%。这种代谢保护作用在细胞实验中得到验证：过表达PKM2使G93A突变细胞的ATP产量恢复至正常水平。

【PKM2核转位激活抗氧化通路】
突破性发现是PKM2可直接结合Nrf2基因启动子区，将其转录活性提升2.3倍。Nrf2作为抗氧化反应的核心转录因子，其下游靶基因（如HO-1、NQO1）的表达上调构建了第二道防御屏障。这种非代谢途径的发现，解释了为何单纯补充能量底物不能完全模拟PKM2的保护效应。

研究结论创新性地提出了PKM2在ALS中的"双锁保护"模型：既作为代谢枢纽维持能量稳态，又作为转录共激活因子增强抗氧化能力。这种双重机制为开发同时靶向代谢障碍和氧化应激的联合疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，PKM2在疾病早期的代偿性上调特征，使其成为ALS早期诊断的潜在生物标志物。该研究不仅拓展了对ALS发病机制的认识，更为帕金森病、阿尔茨海默病等其它神经退行性疾病的治疗策略开发提供了新思路。