肝脏IκBζ通过调控CXCL1介导的中性粒细胞浸润加剧酒精性肝病和急性肝炎

针对酒精性肝病(ALD)和急性肝炎中中性粒细胞浸润机制不明的难题，研究人员聚焦转录因子IκBζ（由Nfkbiz编码）的作用，通过构建肝特异性Nfkbiz△Hep 小鼠模型，结合RNA测序和染色质免疫沉淀(ChIP)技术，发现IκBζ通过直接调控CXCL1表达驱动中性粒细胞浸润。该研究首次揭示GalNAc-siNfkbiz靶向治疗潜力，为 neutrophilic炎症相关肝病提供新策略。

　　

肝脏疾病是全球重大健康负担，其中酒精性肝病(ALD)占肝硬化病例的60%，但至今缺乏特效治疗。中性粒细胞作为炎症反应的核心效应细胞，其浸润程度与ALD患者死亡率直接相关，然而调控其募集的分子机制尚未阐明。转录共激活因子IκBζ（核因子κB抑制蛋白ζ）在多种炎症性疾病中起关键作用，但其在肝病中的角色仍是空白。

中国国家重点研发计划支持的研究团队通过分析GSE143318数据集，发现ALD患者肝脏中Nfkbiz mRNA显著升高。为探究其机制，研究人员构建了肝细胞特异性Nfkbiz敲除小鼠(Nfkbiz^△Hep
)，采用Gao-binge酒精喂养模型（即10天慢性乙醇喂养+单次乙醇灌胃的NIAAA模型）和ConA诱导的肝炎模型。通过RNA测序发现CXCL1（C-X-C基序趋化因子配体1）是IκBζ的直接靶基因，染色质免疫沉淀(ChIP)证实IκBζ结合于Cxcl1启动子区。

关键技术包括：1) 从印第安纳大学获取的ALD患者活检组织分析；2) 肝特异性基因敲除小鼠模型构建；3) RNA测序与ChIP联合分析靶基因；4) GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联siRNA靶向递送技术。

【IκBζ在ALD进展中显著上调】
乙醇暴露后3-6小时，小鼠肝脏Nfkbiz mRNA水平激增，与ALT升高正相关。免疫荧光显示IκBζ主要定位于肝细胞核内，在ALD患者肝脏中表达强度与炎症评分呈正比。

【肝细胞IκBζ缺失减轻酒精性肝损伤】
Nfkbiz^△Hep
小鼠在E10d+1B模型中ALT降低40%，肝脏病理显示脂肪变性和炎症显著改善。流式细胞术证实中性粒细胞浸润减少50%，而其他免疫细胞无变化。

【CXCL1是IκBζ的关键效应分子】
转录组分析揭示Cxcl1表达下调最显著（达70%）。ChIP-qPCR证实IκBζ直接结合人类CXCL1启动子区-1.2kb位点。回补实验显示重组CXCL1可逆转Nfkbiz^△Hep
小鼠的中性粒细胞减少表型。

【模型特异性保护效应】
在ConA诱导的T细胞肝炎中，Nfkbiz^△Hep
小鼠存活率提高60%，但对APAP或CCl₄
肝损伤无保护作用，提示IκBζ特异性调控免疫性肝损伤。

【治疗性干预验证】
GalNAc-siNfkbiz处理使野生型小鼠肝脏Nfkbiz降低65%，CXCL1分泌减少，中性粒细胞浸润缓解，ALT水平恢复正常范围。

该研究首次阐明肝脏IκBζ-CXCL1轴是中性粒细胞驱动的肝损伤的核心机制。值得注意的是，IκBζ对ConA肝炎的保护作用提示其在T细胞免疫反应中的调控功能，这为理解自身免疫性肝炎(AIH)提供了新视角。GalNAc-siRNA技术的成功应用标志着肝脏靶向治疗的重要突破，其特异性优于传统糖皮质激素疗法。未来研究需明确IκBζ在不同肝细胞亚群中的时空表达特征，并探索其与Kupffer细胞、星状细胞的交互作用。这些发现为开发ALD、AIH等炎症性肝病的精准治疗策略奠定了分子基础。