黄嘌呤氧化还原酶表达缺失通过尿酸介导的铁螯合抑制乳腺癌进展的机制研究

本研究针对乳腺癌患者肿瘤组织中黄嘌呤氧化还原酶(XOR)表达降低与不良预后的关联机制，揭示了尿酸(UA)通过螯合氧化活性铁(Fe2+/3+ )抑制三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)增殖和迁移的新机制。研究发现UA通过类似铁螯合剂(DTPA/DFO)的作用抑制癌细胞生长，且该效应可被外源铁逆转，为靶向BCRP蛋白增强UA疗效提供了理论依据。

　　

在女性恶性肿瘤中，乳腺癌长期占据发病率和死亡率首位，而转移性乳腺癌患者的5年生存率骤降至31%。临床数据揭示了一个矛盾现象：肿瘤组织低表达黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的患者更易发生转移且预后较差，但这一现象的分子机制始终成谜。XOR作为嘌呤代谢终端酶，负责催化生成尿酸(UA)，而UA在传统认知中既是抗氧化剂又可能通过铁螯合影响细胞功能。与此同时，癌细胞对铁元素的"贪婪"需求早已被证实——它们通过上调转铁蛋白受体(TfR)和下调铁输出蛋白(FPN)来扩充铁池，以满足快速增殖需求。这种代谢特征与XOR表达缺失的临床现象之间，是否存在尚未揭示的生物学联系？

美国西弗吉尼亚大学Eric E. Kelley团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次将这三个看似独立的现象串联起来：乳腺癌细胞可能通过主动下调XOR表达来规避UA介导的铁剥夺效应，从而维持其恶性表型。研究人员采用多组学分析结合功能实验，发现临床乳腺癌样本XOR mRNA水平随分期进展而递减，且与患者生存期显著相关。

关键技术方法
研究整合TCGA数据库分析、电子顺磁共振(EPR)检测铁价态、基因转染构建XOR过表达模型、Transwell迁移实验等。使用三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和Luminal A型(MCF-7)细胞系，以正常乳腺上皮细胞(MCF10A/HMEC)为对照。通过添加铁螯剂(DFO/DTPA)和UA处理，结合外源铁补充实验验证机制。

主要研究结果

Expression and clinical relevance of XDH (XOR) in breast cancer patients
生物信息学分析显示，乳腺癌患者的XOR mRNA表达随临床分期升高而递减，II-IV期患者表达量仅为正常组织的20-30%。生存分析证实低XOR表达组总生存期缩短1.8倍。体外实验发现，即使强制转染XOR基因，癌细胞仍无法维持XOR蛋白稳定表达，提示存在主动降解机制。

UA通过铁螯合抑制癌细胞生长
500μM UA处理使MDA-MB-231细胞增殖率降低65%，克隆形成能力下降72%。EPR谱证实UA与Fe³⁺
形成配位复合物，抑制Fe³⁺
与抗坏血酸(AscH^-
)的氧化还原循环(Fe³⁺

• AscH^-
  → Fe²⁺
• Asc^●-
  )。这种效应可被2.0μM柠檬酸铁完全逆转，而正常细胞对UA处理无反应，证实癌细胞对铁剥夺的特异性敏感。

BCRP调控UA的细胞毒性
抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)可使细胞内UA蓄积量增加3.1倍，协同增强UA的抗增殖效果。这解释了为何高表达BCRP的癌细胞能抵抗内源性UA毒性。

讨论与意义
该研究首次揭示XOR-UA-铁代谢轴在乳腺癌中的调控网络：1）癌细胞通过表观遗传沉默或蛋白降解主动下调XOR，避免内源性UA积累；2）UA通过螯合氧化活性铁破坏癌细胞铁代谢稳态；3）BCRP作为"逃生通道"帮助癌细胞外排UA。这为联合靶向BCRP和铁代谢的治疗策略提供了理论依据，也为解释临床观察到的XOR表达预后价值提供了机制注解。研究创新性地将嘌呤代谢与铁死亡机制相联系，为开发基于代谢微环境调控的抗癌疗法开辟了新思路。