HMGB1作为5-HT7 R新型负调控因子通过M2小胶质细胞铁死亡加剧脑卒中后抑郁的神经炎症机制

本研究揭示了HMGB1通过负调控5-HT7 R，抑制cAMP/PKA和Nrf2/xCT/GPX4 通路，驱动M2小胶质细胞铁死亡及神经炎症，从而加剧脑卒中后抑郁（PSD）。该发现为PSD治疗提供了新靶点。

　　

脑卒中后抑郁（PSD）是卒中患者常见的严重并发症，其发病机制复杂，涉及神经炎症、神经递质失衡等多重因素。近年来，小胶质细胞极化在PSD中的作用备受关注，但HMGB1与5-HT₇
R的相互作用机制尚不明确。四川大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示HMGB1作为5-HT₇
R的负调控因子，通过促进M2小胶质细胞铁死亡和神经炎症，加剧PSD的病理进程。

研究采用BRET技术、Co-IP/pull-down实验验证HMGB1-5-HT₇
R相互作用，通过tMCAO小鼠模型和体外原代小胶质细胞实验，结合cAMP类似物db-cAMP和Nrf2激活剂SFN干预，系统阐明了HMGB1/5-HT₇
R轴调控PSD的分子机制。

HMGB1 acts as a negative modulator of 5-HT₇
R
研究发现tMCAO后海马区HMGB1发生核质转位，血清HMGB1水平升高，同时5-HT₇
R表达显著上调。BRET和Co-IP证实HMGB1直接结合5-HT₇
R并抑制cAMP积累，提示其负调控作用。

Establishment of PSD model and GA treatment
通过5-HT₇
R敲除小鼠和tMCAO模型，发现5-HT₇
R缺失或HMGB1抑制剂甘草酸（GA）可减轻缺血性脑损伤、抑郁样行为，并抑制M2小胶质细胞铁死亡和神经炎症。

Discussion
研究揭示HMGB1通过下调cAMP/PKA和Nrf2/xCT/GPX₄
通路，促进M2小胶质细胞铁死亡（表现为脂质过氧化积累和抗氧化系统崩溃），进而加剧神经炎症和PSD。db-cAMP和SFN干预可逆转这一过程。

Conclusion
该研究不仅阐明HMGB1/5-HT₇
R轴在PSD中的核心作用，还为靶向M2小胶质细胞铁死亡的干预策略提供了理论依据。由Ou Du、Jun-Rong Du等完成的研究，为临床PSD治疗开辟了新思路。