综述：淀粉样蛋白-β单克隆抗体清除：阿尔茨海默病治疗的变革

这篇综述系统探讨了靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的单克隆抗体（mAbs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性进展，重点分析了aducanumab、donanemab等药物的作用机制、临床疗效与安全性挑战，同时展望了生物标志物开发和个性化医疗策略对精准治疗的推动作用。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为全球范围内最棘手的神经退行性疾病之一，其核心病理特征——脑内淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的异常沉积，已成为治疗策略的主攻方向。近年来，靶向Aβ的单克隆抗体（mAbs）疗法展现出前所未有的潜力，其中aducanumab作为首个获FDA加速批准的Aβ靶向药物，尽管存在争议，却标志着AD治疗进入疾病修饰时代。

作用机制与临床突破
mAbs通过"外周清扫"和"中枢渗透"双途径清除Aβ：aducanumab的IgG1结构可激活小胶质细胞吞噬Aβ₄₂
聚集体；donanemab则特异性靶向吡咯化Aβ（pGlu-Aβ），显著减少血管周围淀粉样沉积。III期临床试验显示，lecanemab可使早期AD患者认知衰退速度减缓27%（CDR-SB评分），但ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常）发生率高达12.5%，凸显疗效与安全性平衡的重要性。

生物标志物与精准医疗
新兴的PET示踪剂如¹⁸
F-florbetaben实现了Aβ沉积的活体可视化，而血浆p-tau₁₈₁
检测使AD筛查成本降低90%。这些突破性生物标志物为mAbs的精准用药提供了可能——例如，APOE<ε4>携带者需调整给药方案以降低ARIA风险。

挑战与未来方向
Aβ假说的局限性在临床试验中逐渐显现：即便清除90%以上斑块，部分患者认知功能仍未改善，提示需探索tau蛋白靶向的联合疗法。新型鼻腔给药纳米抗体（如Nb-3D6）可突破血脑屏障，动物模型显示其Aβ清除效率较静脉给药提升3倍。基因疗法与干细胞技术的结合，或将成为下一代AD修饰治疗的突破口。

临床实践启示
2023年更新的AD诊疗指南强调，mAbs适用人群应严格限定为Aβ-PET阳性的早期AD患者（MMSE≥22分）。治疗期间需每3个月进行MRI监测，当淀粉样蛋白负荷降至<20 Centiloids时可考虑停药。值得注意的是，不同人种对mAbs的应答差异提示种族药理学研究的重要性，东亚人群的ARIA-H（微出血）发生率显著高于白种人群（9.2% vs 5.1%）。

随着CRISPER基因编辑技术对APP/PSEN1基因的精准调控，以及类器官模型对药物筛选效率的提升，AD治疗正从被动应对转向主动干预。不过，医疗经济学评估显示，当前mAbs疗法年均费用高达2.8万美元，推动可及性创新与医保政策优化将成为下一阶段的关键议题。