PI3Kα激活剂在冠状动脉粥样硬化小鼠模型中恢复心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究

本研究针对冠状动脉疾病(CAD)患者心肌梗死高死亡率问题，探索了PI3Kα激活剂UCL-TRO-1938在动脉粥样硬化模型中的心脏保护机制。通过构建Scarb1;Ldlr双敲除(DKO)小鼠模型，研究人员发现远程缺血预适应(RIC)在冠状动脉粥样硬化条件下失效，而直接激活PI3Kα通路的1938药物能有效减小梗死面积。该研究为临床转化提供了更贴近患者病理状态的研究模型，并为克服合并症对心脏保护策略的干扰提供了新思路。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中心肌梗死及其导致的缺血再灌注(I/R)损伤是主要致死因素。尽管再灌注治疗能挽救缺血心肌，但随之而来的再灌注损伤却可能造成额外的心肌细胞死亡。过去三十年，大量动物实验证实了多种心脏保护策略的有效性，但在临床转化中却屡遭失败。这种"动物有效、临床无效"的困境，很大程度上源于实验动物与患者在病理状态上的差异——近95%的心肌梗死患者合并冠状动脉粥样硬化，而常规实验使用的年轻健康动物则缺乏这种病理基础。

为突破这一瓶颈，来自伦敦大学学院的研究团队将目光投向了一种特殊的动物模型——Scarb1;Ldlr双敲除(DKO)小鼠。这种小鼠在喂食高脂饮食(HFD)后能形成与人类相似的冠状动脉粥样硬化病变，而常规的Ldlr单敲除小鼠仅形成主动脉斑块。研究人员假设：在动脉粥样硬化环境下，依赖细胞表面受体信号传导的远程缺血预适应(RIC)可能失效，而能直接激活细胞内PI3Kα通路的化合物UCL-TRO-1938(1938)则可能保持保护作用。

研究采用了多学科技术方法：通过高脂饮食诱导DKO小鼠建立冠状动脉粥样硬化模型；采用30分钟冠状动脉缺血/2小时再灌注的体内I/R模型评估心脏保护效果；运用Western blot检测PI3K/AKT/eNOS通路蛋白表达；通过RNA测序分析基因表达谱变化；使用组织学方法定量梗死面积和动脉粥样硬化程度。

Atherosclerosis develops in the coronary arteries of DKO mice
研究发现，经过6周HFD喂养后，DKO小鼠冠状动脉出现明显的油红O染色阳性斑块，而WT和Ldlr KO小鼠冠状动脉保持正常。免疫印迹显示DKO小鼠心脏ICAM-1表达显著升高，证实了内皮功能障碍的存在。这些结果确立了DKO小鼠作为冠状动脉粥样硬化研究模型的优势。

Expression of RISK-pathway components in DKO mice
对心脏保护关键通路RISK的分析显示，虽然DKO小鼠心脏中PI3Kα(p110α)表达正常，但AKT和eNOS的磷酸化水平显著降低，提示基础状态下通路活性受损。这为后续治疗策略的选择提供了分子依据。

Remote ischaemic preconditioning is cardioprotective in WT and Ldlr KO but not in DKO mice
实验验证了研究假设：RIC在WT和Ldlr KO小鼠中能显著减小梗死面积(约50%)，但在DKO小鼠中完全无效。值得注意的是，当DKO小鼠改回正常饮食后RIC效果恢复，说明这种保护失效源于动脉粥样硬化病变本身，而非基因敲除的直接影响。

1938 is cardioprotective in DKO mice
与RIC形成鲜明对比，在再灌注前5分钟给予1938显著降低了DKO小鼠的梗死面积。机制研究表明，1938能有效激活AKT(S473位点)和eNOS的磷酸化，证实其成功绕过了动脉粥样硬化导致的上游信号障碍。

Insulin-mediated cardioprotection is defective in insulin-resistance mice, but 1938 is effective
在胰岛素抵抗模型中，胰岛素(通过GIK方案给药)失去了心脏保护作用，而1938仍保持显著疗效。这一发现对合并糖尿病的心肌梗死患者具有重要临床意义。

mRNA expression is altered in DKO hearts
RNA测序揭示DKO小鼠心脏存在显著的转录组重塑，154个基因表达上调，17个下调。KEGG分析显示IL-17信号通路、TNF信号通路和趋化因子通路显著富集。这些炎症相关通路的激活可能参与了RIC保护的失效机制。

这项研究具有多重重要意义：首先，DKO小鼠模型更真实地模拟了临床心肌梗死患者的病理状态，为转化研究提供了更可靠的实验平台；其次，研究揭示了冠状动脉粥样硬化通过改变心脏基因表达谱和炎症状态，干扰了传统心脏保护策略的效果；最重要的是，PI3Kα直接激活剂1938的成功，为克服合并症对心脏保护的干扰提供了新思路——绕过受损的上游信号，直接靶向核心保护通路。该发现为开发新一代心脏保护药物指明了方向，特别是针对合并动脉粥样硬化或糖尿病的心肌梗死患者群体。

论文的创新性在于：首次在冠状动脉粥样硬化模型中系统评估了RIC和PI3Kα激活剂的效果差异；明确了动脉粥样硬化对心脏保护策略的干扰机制；验证了靶向PI3Kα的直接激活策略在复杂病理条件下的优势。这些发现将推动心脏保护研究向更具临床相关性的方向发展，为改善心肌梗死患者预后带来新希望。