核糖核酸酶P/MRP亚基RPP40通过协调前体rRNA与核糖体蛋白基因转录促进肝细胞癌恶性进展

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后差、治疗靶点匮乏的临床难题，聚焦核糖核酸酶P(RNase P)亚基RPP40的致癌机制。研究人员通过TCGA数据挖掘结合功能实验，首次揭示RPP40通过协同调控pre-rRNA转录和核糖体蛋白基因表达驱动HCC恶性表型，为HCC靶向治疗提供了新候选分子。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第五大常见恶性肿瘤，其五年生存率不足20%，手术切除仅适用于早期患者。更棘手的是，HCC发病率仍在持续攀升，尤其在发展中国家负担沉重。当前治疗面临两大瓶颈：一是缺乏有效分子靶点，二是肿瘤异质性导致传统化疗响应率低。近年研究发现核糖核酸酶P(RNase P)的11个蛋白亚基(POP1、RPP14等)在多种癌症中异常表达，但这些亚基在HCC中的功能图谱仍属空白。

中国的研究团队通过系统分析TCGA和GTEx数据库，发现RNase P/MRP复合体的RPP40亚基在HCC中显著高表达且与不良预后相关。为阐明其机制，研究人员采用CRISPR-Cas9基因编辑、转录组测序(RNA-seq)和染色质免疫共沉淀(ChIP)等技术，证实RPP40通过双重调控机制促进HCC进展：一方面协调前体rRNA(pre-rRNA)的转录，另一方面激活核糖体蛋白基因表达。研究样本包括TCGA队列中的371例HCC患者数据和20对临床组织标本。

患者数据集
基于TCGA-LIHC数据分析显示，RPP40在HCC组织中的mRNA水平较正常肝组织升高2.3倍(P<0.001)，蛋白质免疫组化验证其主要在癌细胞核内富集。

RPP40高表达预示HCC患者不良预后
cBioPortal分析揭示RPP40基因组扩增见于4%的HCC病例。生存分析表明，RPP40高表达组中位生存期缩短11个月(HR=1.67, P=0.003)。体外实验证实，敲低RPP40可使HepG2细胞增殖率下降42%，迁移能力减弱58%。

分子机制解析
RNA-seq显示RPP40缺失导致45S pre-rRNA水平降低37%，同时核糖体生物发生相关通路显著下调。ChIP-qPCR证实RPP40直接结合RP-L7a等核糖体蛋白基因启动子区。

讨论与结论
该研究首次阐明RPP40通过"转录-翻译"偶联机制：既通过线粒体RNase P(MRP)复合体加工pre-rRNA，又通过核内调控核糖体蛋白基因转录，双重驱动HCC恶性进展。值得注意的是，RPP40在HCC中主要呈现基因剂量效应而非突变激活，这为开发靶向抑制剂提供了新思路。研究结果发表于《Gene》，不仅拓展了对RNase P非经典功能的认识，更为HCC精准治疗提供了潜在靶点。