丙戊酸通过抑制CIP2A/c-MYC/PI3K/Akt/mTOR信号通路及PD-L1表达增强乳腺癌治疗敏感性的机制研究

本研究针对乳腺癌治疗中CIP2A介导的耐药性和PD-L1免疫逃逸两大挑战，首次揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）丙戊酸（VPA）通过表观遗传调控双重抑制CIP2A/c-MYC/PI3K/Akt/mTOR信号通路关键分子及PD-L1表达，为乳腺癌联合治疗提供新策略。

　　

乳腺癌（BC）作为女性高发恶性肿瘤，其治疗面临耐药性和免疫逃逸的双重困境。其中，癌性蛋白磷酸酶2A抑制剂（CIP2A）通过稳定c-Myc蛋白和激活PI3K/Akt/mTOR通路驱动耐药，而程序性死亡配体1（PD-L1）则帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。尽管组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在肿瘤治疗中展现出潜力，但其对CIP2A和PD-L1的协同调控机制尚未阐明。

为解决这一科学问题，滨州医学院的研究团队在《Human Gene》发表研究，首次系统评估了短链脂肪酸类HDACi丙戊酸（VPA）对MCF-7乳腺癌细胞的作用机制。研究采用MTT法检测细胞活力，qPCR和Western blot分析基因/蛋白表达，揭示了VPA通过表观遗传重编程产生的多靶点抑制效应。

关键研究发现

1. VPA对细胞增殖的抑制作用：MTT实验显示VPA以剂量和时间依赖性方式显著抑制MCF-7细胞活力，8 mM浓度处理72小时抑制率达峰值。
2. CIP2A/c-MYC/PI3K/Akt/mTOR通路调控：qPCR证实VPA下调CIP2A mRNA表达，Western blot进一步显示其下游效应分子c-MYC、PI3K、Akt和mTOR蛋白水平同步降低，提示VPA通过恢复PP2A（蛋白磷酸酶2A）活性阻断致癌信号传导。
3. PD-L1表达抑制：VPA处理显著降低免疫检查点分子PD-L1的表达，可能通过表观遗传修饰逆转肿瘤免疫抑制微环境。

机制讨论
研究提出VPA的双重作用模型：一方面通过HDAC抑制重塑染色质结构，直接抑制CIP2A转录；另一方面，CIP2A下调解除对PP2A的抑制，进而通过PP2A介导的去磷酸化作用阻断PI3K/Akt/mTOR通路并促进c-Myc蛋白降解。PD-L1的下调可能与HDACi诱导的免疫相关基因表观遗传激活有关。

临床意义
该研究首次将VPA的抗癌机制拓展至CIP2A/PD-L1协同调控领域，为克服乳腺癌治疗耐药提供了新思路：

• 作为单一疗法，VPA可同时靶向致癌信号和免疫逃逸途径；
• 与传统化疗/免疫治疗联用，或能降低药物剂量并减少毒副作用；
• CIP2A表达水平可能成为预测VPA治疗响应的生物标志物。

研究局限性
当前结论仅基于MCF-7细胞系，需在动物模型和临床样本中验证；PD-L1调控是否依赖CIP2A通路尚待阐明。未来研究可探索VPA与其他表观遗传药物的协同效应，以及在三阴性乳腺癌等难治亚型中的应用潜力。