综述：日本人群牙周炎相关遗传多态性：通路、相互作用及临床意义的全面综述

这篇综述系统评价了日本人群中遗传多态性与牙周炎（Periodontitis）的关联，揭示了免疫相关基因（如IL1RN VNTR、IL1B -511）、免疫受体（FCGR3A-158V）、组织重塑基因（MMP1 -1607 1G/2G）和维生素D通路基因（VDR +1056T/C）的显著关联（OR 1.72-9.09）。特别强调了基因-基因交互作用（如VDR与FCGR3B复合基因型OR 5.93）和新型基因（ADGRG6、MAEA）的发现，为日本人群特异性遗传风险评估提供了重要依据。

　　

引言

牙周炎作为一种慢性炎症性疾病，其发病机制涉及遗传、微生物和环境因素的复杂交互。日本人群因其相对遗传同质性，成为研究种群特异性遗传标记的理想模型。近年研究显示，日本人群的遗传风险谱与西方人群存在差异，例如IL1RN VNTR多态性在广义早发性牙周炎（G-EOP）中关联强度（OR 3.40）显著高于慢性形式。

免疫反应基因

IL1基因簇：IL1RN VNTR变异与G-EOP强相关，而IL1B -511多态性（OR 1.72）和+3954C/T（OR 1.89）更常见于慢性牙周炎。值得注意的是，IL1B rs16944 GA基因型表现出保护效应（OR 0.62），提示遗传异质性的复杂作用。
IL6通路：IL6R rs8192284 A等位基因与慢性牙周炎风险升高相关（OR 2.25），凸显该细胞因子在骨代谢中的浓度依赖性效应。
IL18：启动子区rs1946518 CC基因型显著降低年轻女性患病风险（OR 0.54），可能与转录因子结合域变异相关。

免疫受体

Fcγ受体：FCGR3A-158V等位基因（OR 2.03）与严重慢性牙周炎相关，而FCGR3B-NA1在老年人群中显示保护作用（OR 1.87）。复合基因型分析揭示FCGR3A-158V+FCGR3B-NA2组合的协同效应（OR 4.69）。
TLR4：+3725C/C基因型与中重度牙周炎显著相关，提示先天免疫识别通路在疾病中的作用。

组织重塑基因

MMP1 -1607 1G/2G多态性（OR 1.95）和MMP3 -1171 5A/6A（OR 2.17）分别与慢性及侵袭性牙周炎相关，其机制可能通过增强基质金属蛋白酶转录活性，加速结缔组织降解。

维生素D通路

VDR +1056T/C（OR 2.45）和TaqI多态性（OR 1.73）的关联，证实了维生素D信号在骨稳态和免疫调节中的双重作用。尤其值得注意的是，VDR-B非携带者与FCGR3B-NA2携带者的复合基因型在G-EOP中表现出极强关联（OR 5.93）。

新型遗传关联

ADGRG6（GPR126）：rs536714306（R1029Q）变异通过破坏cAMP信号通路，导致矿化相关基因（如BMP2、RUNX2）表达异常，与侵袭性牙周炎呈现惊人关联（OR 9.09）。
MAEA：rs6815464 G等位基因使绝经后女性严重牙周炎风险增加3.73倍，独立于骨密度或血糖控制。
CSF1：特定单倍型（2212）在侵袭性牙周炎中富集（p=0.028），强调了巨噬细胞调控通路的重要性。

基因交互与环境因素

基因-基因交互作用显示出超越单基因效应的协同模式，如VDR与FCGR3B组合的OR值达5.93。尽管吸烟等环境因素影响显著，但目前研究未发现其与IL1或IL18变异的显著交互作用。

临床启示

这些发现推动了个性化牙周医学的发展：

1. 高危人群筛查：ADGRG6等强效变异可作为侵袭性牙周炎的预警标记
2. 治疗靶点开发：cAMP信号通路（ADGRG6）和巨噬细胞调节剂（CSF1）提供新方向
3. 种群特异性预防：日本人群特有的保护性变异（如FCGR3B-NA1）值得纳入风险评估模型

未来展望

全基因组关联研究（GWAS）和单细胞测序技术将有助于揭示更多种群特异性遗传架构，而多组学整合可阐明基因型-表型的精确调控机制。