白藜芦醇衍生物SH-707通过SIRT1依赖性通路抑制NLRP3炎症小体激活的机制研究及其在脓毒症治疗中的潜在应用

本研究针对NLRP3炎症小体过度激活引发的炎症性疾病（如脓毒症）治疗难题，通过合成白藜芦醇(RSV)衍生物SH-707，发现其能通过SIRT1依赖性通路显著抑制NLRP3炎症小体活化，降低IL-1β分泌和细胞焦亡，并在小鼠脓毒症模型中提高生存率。该成果为靶向NLRP3的免疫调节治疗提供了新策略，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

研究背景与意义
炎症反应是机体防御病原体的重要机制，但NLRP3炎症小体的过度激活会引发IL-1β等促炎因子的异常释放，导致关节炎、脓毒症等疾病。脓毒症作为全身性炎症综合征，死亡率高达30%，目前缺乏特异性治疗药物。白藜芦醇(RSV)虽具有抗炎潜力，但其生物利用度和靶向性有限。因此，开发高效低毒的NLRP3抑制剂成为研究热点。

研究设计与方法
韩国忠南国立大学医学院的研究团队通过化学修饰RSV结构，筛选出衍生物SH-707。采用体外巨噬细胞模型（BMDMs）和LPS诱导的小鼠脓毒症模型，结合Western blot、ELISA、免疫荧光和流式细胞术等技术，评估SH-707对NLRP3炎症小体通路的影响。关键实验包括：SIRT1基因敲低验证、ASC寡聚化分析和肺组织病理学检测。

研究结果

3.1 SH-707高效抑制IL-1β分泌
• SH-707在预处理和后处理条件下均显著降低IL-1β水平，效果优于原始RSV及其他衍生物（图1）。
• 通过StrataClean树脂分离证实SH-707减少成熟IL-1β蛋白表达（图1D）。

3.2 抑制NLRP3炎症小体组装
• SH-707剂量依赖性抑制ASC寡聚化和caspase-1切割（图2A-B）。
• 免疫荧光显示SH-707减少ASC斑点形成（图2C），表明其阻断炎症小体复合物形成。

3.3 SIRT1依赖性机制验证
• SH-707显著上调SIRT1/SIRT3表达，但仅SIRT1敲除完全逆转其抗炎作用（图3D-G）。
• SIRT3敲除小鼠中SH-707仍有效，证实SIRT1是核心靶点（补充图S8）。

3.4 减轻细胞焦亡
• SH-707降低LDH释放和GSDMD-N片段生成（图4A-D），流式检测显示PI阳性细胞减少（图4E-F）。

3.5 脓毒症模型疗效
• SH-707预处理使LPS攻击小鼠生存率从20%提升至60%（图5A），肺组织IL-1β和炎症浸润显著减轻（图5B-E）。

结论与展望
该研究首次揭示SH-707通过特异性激活SIRT1（而非SIRT3）抑制NLRP3炎症小体，其疗效优于母体化合物RSV。结构改造使SH-707获得选择性抑制IL-1β而不影响TNF的特性（补充图S2），这种精准调控为脓毒症等炎症性疾病提供了新治疗方向。未来需进一步优化SH-707的药代动力学特性，推动其临床转化。论文发表于《International Immunopharmacology》，为靶向SIRT1-NLRP3轴的药物设计提供了理论依据。