综述：靶向Hippo通路作为癌症免疫治疗中免疫检查点的潜在调控机制

这篇综述深入探讨了Hippo通路在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用，揭示了其通过调控YAP/TAZ-TEAD复合物影响免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）表达的新机制，为克服免疫治疗耐药性及减少免疫相关不良事件（irAEs）提供了潜在靶点。

　　

Abstract

Hippo通路是哺乳动物中保守的信号通路，通过转录效应因子YAP和TAZ调控细胞生长、分化和器官大小。近期研究发现，该通路异常激活与肿瘤免疫逃逸密切相关，尤其是通过调控PD-L1等免疫检查点分子表达，影响T细胞功能和髓系免疫细胞（如MDSCs和TAMs）的极化。

The immune responses of Hippo pathway in tumor cells

YAP/TAZ的核转位受MST1/2和LATS1/2激酶级联调控。在肿瘤中，YAP/TAZ与TEAD1-4结合后直接激活PD-L1转录，促进免疫抑制性TME形成。例如，非小细胞肺癌（NSCLC）模型中YAP上调PD-L1的表达，削弱T细胞杀伤功能。

The interactions of the Hippo pathway and immune checkpoints

PD-1/PD-L1轴：Hippo通路通过多种机制调控PD-L1，包括YAP/TEAD复合物直接结合其启动子区。CTLA-4：YAP/TAZ通过激活CD28拮抗信号抑制T细胞活性。LAG3/TIM3/TIGIT：这些检查点与Hippo通路协同作用，例如TIM-3与PD-1共表达导致IL-2分泌减少。

YAP-mediated tumor-secretory factor expression drives the polarization and recruitment of immunosuppressive MDSCs and TAMs

YAP通过分泌IL-6、CSF1等因子招募MDSCs和TAMs，促进TME免疫抑制。临床数据显示，高YAP活性肿瘤对ICIs响应率低，与MDSCs浸润正相关。

Combination of ICIs and Hippo pathway inhibitors in immunity treatment

目前5种靶向Hippo通路的小分子药物进入临床试验（如VT3989），与ICIs联用可逆转耐药性。例如，YAP抑制剂联合抗PD-1抗体显著延长肝癌模型生存期。

Conclusion and Future directions

靶向Hippo通路为优化免疫治疗提供了新策略，但需解决组织特异性毒性问题。未来需探索不同癌症中关键检查点的优先调控顺序，如葡萄膜黑色素瘤中LAG3的突出作用。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持结论。）