PM2.5通过CHOP/TXNIP/NLRP3通路诱发小鼠心脏纤维化的机制研究

为揭示PM2.5诱发心脏纤维化的分子机制，山东第二医科大学团队通过构建C57BL/6小鼠模型，首次证实PM2.5通过内质网应激(ERS)激活CHOP/TXNIP/NLRP3通路，进而触发细胞焦亡(pyroptosis)和凋亡(apoptosis)，导致胶原沉积和心脏纤维化。该研究为PM2.5相关心血管疾病提供了新的治疗靶点。

　　

随着全球空气污染加剧，细颗粒物(PM_2.5
)已成为威胁心血管健康的重要环境因素。世界卫生组织2021年将PM_2.5
年均浓度限值从10 μg/m³
降至5 μg/m³
，但中国潍坊市监测数据显示，2021-2022年采暖季平均浓度仍高达47.1 μg/m³
。流行病学研究证实，PM_2.5
每增加10 μg/m³
，心血管疾病发病率和死亡率分别上升25%和16%。尽管已知PM_2.5
会导致心脏纤维化——这种病理改变是心肌梗死、心力衰竭等疾病的核心环节，但其具体分子机制仍不明确。

山东第二医科大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，创新性地揭示了PM_2.5
通过内质网应激(ERS)-CHOP-TXNIP-NLRP3信号轴诱发心脏纤维化的完整机制。研究人员采用β射线法采集潍坊市PM_2.5
样本，构建C57BL/6小鼠暴露模型，通过组织病理学分析、实时荧光定量PCR、Western blot等技术，系统评估了心脏纤维化程度及ERS/TXNIP/NLRP3通路激活状态。

体重增长与心脏系数
研究发现PM_2.5
暴露组小鼠体重增长显著减缓(P < 0.05)，心脏重量和心脏系数(心脏重量/体重)明显增加，提示心脏发生病理性重构。

PM2.5暴露导致小鼠心脏纤维化
血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高证实心肌损伤。病理分析显示高浓度PM_2.5
组心脏出现明显纤维化灶，伴随α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、结缔组织生长因子(CTGF)、纤维连接蛋白(FN)等纤维化标志物表达上调，细胞外基质(ECM)成分I型和III型胶原(COL-I、COL-III)异常沉积。

ERS/TXNIP/NLRP3通路激活
分子机制研究表明，PM_2.5
显著激活ERS标志物Bip、PERK及其磷酸化形式p-PERK，上调促凋亡因子CHOP表达。关键节点蛋白TXNIP的表达增加，进而激活NLRP3炎症小体，导致焦亡执行蛋白GSDMD-N片段积累。同时凋亡相关蛋白caspase-3/9表达升高，证实PM_2.5
同时诱发两种程序性细胞死亡。

讨论与结论
该研究首次阐明PM_2.5
通过ERS-CHOP-TXNIP-NLRP3级联反应诱发心脏纤维化的完整机制：PM_2.5
诱导的氧化应激引发ERS，通过PERK-CHOP轴激活TXNIP，进而促进NLRP3炎症小体组装，最终导致caspase-1依赖的细胞焦亡和caspase-3/9介导的凋亡。这种双重细胞死亡模式加剧炎症反应和ECM重塑，形成纤维化恶性循环。

研究不仅填补了PM_2.5
心脏毒理学机制的空白，更提出TXNIP可作为干预PM_2.5
相关心血管疾病的新靶点。作者团队特别指出，该发现对制定PM_2.5
暴露人群的精准防护策略具有重要指导价值，为开发靶向ERS-TXNIP-NLRP3轴的特异性抑制剂提供了理论依据。