ISLR基因敲除通过破坏Treg-mregDC-淋巴微环境增强三阴性乳腺癌放疗免疫疗效

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）免疫抑制微环境（TME）难题，揭示了ISLR通过调控MIF/CD74信号通路促进Treg-mregDC免疫抑制巢形成的机制。研究人员通过多组学分析结合体内外实验证实，放疗（RT）可下调ISLR表达，阻断该通路并增强CD8+ T细胞浸润，显著提升PD-1抑制剂疗效。该发现为TNBC联合治疗提供了新靶点。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。这类肿瘤对传统内分泌治疗和靶向治疗无响应，且具有高度免疫抑制性微环境（Tumor Microenvironment, TME），导致免疫治疗应答率不足20%。近年来，尽管放疗（Radiotherapy, RT）与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用展现出一定潜力，但疗效仍受限于肿瘤免疫逃逸机制。其中，调节性T细胞（Treg）与成熟型调节性树突细胞（mregDC）形成的免疫抑制巢被认为是关键屏障，但其调控机制尚不明确。

山东第二医科大学附属医院的Shuai Wang、Yang Wang等团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示免疫球蛋白超家族受体ISLR（Immunoglobulin Superfamily Containing Leucine Rich Repeat）通过激活MIF/CD74信号通路驱动Treg-mregDC免疫抑制巢形成，并证实放疗可通过靶向ISLR增强抗肿瘤免疫。这项研究为破解TNBC免疫治疗抵抗提供了新思路。

研究采用多组学整合策略，主要技术包括：从GEO数据库获取TNBC单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据（GSE263995）；通过Seurat软件分析22,313个细胞的转录组；建立MDA-MB-231细胞系ISLR敲除/过表达模型，结合5 Gy/10 Gy剂量放疗；构建TNBC小鼠移植瘤模型，联合PD-1抗体治疗；采用流式细胞术检测CD8⁺
T细胞浸润。

动态变化分析揭示ISLR核心作用
scRNA-seq分析发现TNBC组织中ISLR高表达与Treg、mregDC富集显著相关。体外实验显示，放疗剂量依赖性下调ISLR表达（10 Gy使表达量降低68%），同时抑制IL-10和TGF-β分泌。机制研究表明ISLR直接结合CD74并激活其转录活性，促进免疫抑制因子释放。

基因干预验证治疗潜力
ISLR敲除使MDA-MB-231细胞对放疗敏感性提升3.2倍，迁移能力下降81%。小鼠模型中，ISLR敲除联合放疗使肿瘤体积缩小72%，CD8⁺
T细胞浸润增加5倍，显著增强PD-1抗体疗效（完全缓解率从20%提升至60%）。

讨论与结论
该研究首次阐明ISLR-MIF/CD74轴是TNBC免疫逃逸的核心开关：ISLR通过稳定Treg-mregDC相互作用维持免疫抑制微环境，而放疗通过破坏该通路重塑免疫景观。临床意义在于：（1）ISLR可作为预测放疗联合免疫治疗响应的生物标志物；（2）靶向ISLR的基因编辑或抗体药物可能成为新一代免疫增敏剂；（3）为其他冷肿瘤（"cold tumor"）的联合治疗提供范式。研究局限性在于尚未解析ISLR在不同放疗分次剂量下的动态变化规律，这将是未来转化研究的重点方向。