靶向IGF-1R信号通路调控肺纤维化：Linsitinib通过PPARγ介导的成纤维细胞可塑性调控发挥治疗作用

针对特发性肺纤维化(IPF)治疗瓶颈，研究人员聚焦IGF-1/IGF-1R信号轴，发现小分子抑制剂Linsitinib通过抑制IGF-1R磷酸化上调PPARγ表达，促进成纤维细胞脂肪化转分化，显著减轻博来霉素诱导的肺纤维化，为IPF治疗提供新靶点。

　　

特发性肺纤维化(IPF)作为进行性致死性肺疾病，现有药物仅能延缓病程且伴随严重副作用。面对这一临床困境，绍兴市人民医院团队在《International Immunopharmacology》发表的研究揭示了创新治疗策略。该研究聚焦胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)异常激活这一关键病理环节，首次系统评估抗癌药物Linsitinib在IPF中的治疗潜力。

研究采用博来霉素(BLM)诱导的小鼠肺纤维化模型，结合人类IPF肺组织外植体实验，通过RNA测序、免疫印迹、免疫荧光等技术，发现Linsitinib通过双重机制发挥疗效：一方面抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞-肌成纤维细胞转分化(FMT)，表现为α-SMA和纤维连接蛋白(FN)表达下调；另一方面激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路，促进脂滴积累和脂肪化转分化。这种独特的"双管齐下"作用使Linsitinib疗效优于现有药物尼达尼布。

【主要技术方法】

1. 建立BLM诱导的小鼠肺纤维化模型进行体内药效评估
2. 高通量RNA测序分析肺组织转录组变化
3. 原代肺成纤维细胞培养用于体外机制研究
4. 人类IPF肺组织外植体验证临床相关性
5. 慢病毒载体构建用于PPARγ功能回复实验

【Upregulation of IGF-1 during pulmonary fibrogenesis】
转录组分析显示BLM处理3周后小鼠肺组织IGF-1显著上调，KEGG通路富集分析揭示其与纤维化进程密切关联。

【Discussion】
研究创新性发现IGF-1/IGF-1R轴通过调控PPARγ表达影响成纤维细胞命运决定，Linsitinib通过该机制同时抑制ECM沉积和促进脂肪化转分化，这种双重调节作用为其临床转化提供理论基础。

该研究的重要意义在于：首次将抗癌药物Linsitinib重新定位为IPF治疗候选药物；阐明IGF-1R-PPARγ轴在纤维化中的核心调控作用；提出代谢重编程与细胞表型转换协同治疗的新理念。作者团队指出，这种靶向成纤维细胞可塑性的策略可能适用于其他器官纤维化疾病，为临床转化研究指明新方向。