综述：外泌体介导的巨噬细胞极化：糖尿病伤口愈合的创新路径

这篇综述系统阐述了外泌体（Exosomes）通过调控巨噬细胞极化（M1/M2表型转换）改善糖尿病伤口愈合的机制与前景。文章聚焦糖尿病伤口病理特征（慢性炎症、血管生成障碍）、巨噬细胞极化失衡（M1持续活化/M2功能抑制）及外泌体的多重作用（免疫调节、靶向递药），为开发新型治疗策略提供了理论依据。

　　

Abstract
糖尿病伤口愈合障碍与巨噬细胞极化失衡密切相关。巨噬细胞从促炎性M1表型向抗炎修复性M2表型的转换是正常伤口愈合的关键，但糖尿病环境下这一过程受阻。外泌体作为细胞间通讯载体，可通过递送生物活性分子（如miRNA、蛋白质）调控巨噬细胞极化，改善炎症微环境并促进组织修复。此外，工程化外泌体作为药物递送系统，具有靶向性强、免疫原性低等优势，为糖尿病伤口治疗提供了新思路。

Introduction
糖尿病慢性伤口以持续炎症、血管生成障碍和免疫失调为特征。巨噬细胞在伤口愈合中发挥核心作用：M1型分泌TNF-α、ROS等促炎因子清除病原体，M2型通过IL-10、TGF-β等促进组织修复。糖尿病状态下，高糖环境导致M1表型持续活化，而M2功能受抑，形成"炎症-修复"失衡。外泌体（30-150 nm）携带母细胞特征性分子，可通过旁分泌途径调节受体细胞功能，成为逆转巨噬细胞极化失衡的潜在工具。

Macrophage polarization in normal wound healing
急性伤口愈合分为炎症期、增殖期和重塑期。正常愈合过程中，巨噬细胞表型随时间动态变化：早期M1主导（杀菌消炎），后期M2主导（促血管生成和胶原沉积）。这一转换受微环境信号（如IFN-γ/IL-4比例）精确调控，而糖尿病伤口中持续高水平的TNF-α和晚期糖基化终产物（AGEs）破坏了这种平衡。

Discovery and development of exosomes
自1983年首次发现以来，外泌体从"代谢废物载体"被重新定义为重要的细胞间通讯介质。其磷脂双分子层结构可保护内容物（如miR-21-5p、HIF-1α）免于降解，并通过膜蛋白（如CD9、CD63）介导靶向递送。糖尿病伤口微环境中，外泌体可通过传递抗炎信号（如IL-10 mRNA）或抑制NF-κB通路，促进M2极化。

Exosomes derived from stem cells
间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体表现出显著的治疗潜力。例如，脐带MSC-exo可通过传递Wnt4蛋白激活β-catenin通路，同时下调TLR4信号，协同促进M2极化。脂肪干细胞（ADSC）外泌体则富含促血管因子（VEGF¹⁶⁵
），能改善糖尿病伤口的血液灌注。

Hypoxic preconditioning
缺氧预处理可增强外泌体疗效。低氧环境（1% O₂
）培养的MSCs分泌外泌体中HIF-1α含量升高，通过调节糖酵解关键酶（如HK2）增强巨噬细胞的代谢重编程，进而促进其向M2表型转化。

Conclusion and future perspectives
尽管工程化外泌体（如负载miR-146a的外泌体）在动物模型中显示出加速伤口闭合的效果，但规模化生产、标准化分离和靶向递送效率仍是临床转化难点。未来研究可结合生物材料（如水凝胶）延长外泌体局部滞留时间，或通过CRISPR技术编辑外泌体内容物以精确调控巨噬细胞极化。