METTL5通过m6 A修饰SLC7A11抑制铁死亡促进宫颈癌的分子机制研究

本研究聚焦宫颈癌治疗中铁死亡（ferroptosis）调控的瓶颈问题，揭示了METTL5介导的m6 A甲基化通过稳定SLC7A11 mRNA抑制铁死亡的关键机制。研究人员通过临床样本分析、细胞实验及动物模型，证实METTL5/YTHDF3/SLC7A11轴可促进宫颈癌进展，为靶向RNA表观遗传修饰的联合治疗提供新策略。

　　

宫颈癌作为女性高发恶性肿瘤，尽管手术、放疗和化疗等手段已取得显著进展，但靶向治疗耐药性和复发转移仍是临床难题。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，因其在肿瘤抑制中的独特作用成为研究热点。与此同时，RNA表观遗传修饰N⁶
-甲基腺苷（m⁶
A）被证实广泛参与肿瘤发生发展。然而，m⁶
A修饰如何调控宫颈癌铁死亡仍属未知领域。淄博市中心医院的研究团队通过多维度实验，首次揭示甲基转移酶METTL5通过m⁶
A/YTHDF3依赖的机制稳定SLC7A11表达，从而抑制铁死亡并促进宫颈癌进展，相关成果发表于《The International Journal of Biochemistry》。

研究采用60例宫颈癌临床标本进行METTL5表达分析，结合TCGA数据库生存评估；通过CRISPR-Cas9基因编辑、RNA免疫共沉淀（RIP）、m⁶
A甲基化测序（MeRIP-seq）等技术验证METTL5对SLC7A11的靶向修饰；利用异种移植瘤模型评估METTL5沉默的抑癌效果。

【METTL5在宫颈癌中发挥癌基因功能】
临床数据分析显示METTL5在宫颈癌组织和细胞系中显著高表达，且与患者不良预后相关。体外实验证实METTL5敲除可诱导宫颈癌细胞铁死亡，抑制其增殖和迁移能力。

【METTL5通过m⁶
A修饰调控SLC7A11】
MeRIP-seq和RIP实验鉴定出SLC7A11 mRNA存在METTL5依赖的m⁶
A修饰位点。机制研究表明，阅读蛋白YTHDF3通过识别这些修饰位点增强SLC7A11 mRNA稳定性，从而提升胱氨酸/谷氨酸转运体功能，抑制脂质过氧化积累。

【动物模型验证治疗潜力】
在裸鼠移植瘤模型中，METTL5沉默显著抑制肿瘤生长，并伴随SLC7A11表达下降和铁死亡标志物（如ACSL4、PTGS2）上调，证实该通路的临床转化价值。

该研究首次阐明METTL5-m⁶
A-YTHDF3-SLC7A11轴在宫颈癌铁死亡调控中的核心作用，不仅拓展了对RNA表观遗传与细胞死亡交叉调控的认知，更为重要的是，为克服宫颈癌治疗耐药性提供了双重靶向策略：既可针对METTL5的甲基转移酶活性开发抑制剂，也可通过破坏YTHDF3-SLC7A11相互作用诱导铁死亡。作者在讨论中指出，该发现可能适用于其他依赖SLC7A11通路的恶性肿瘤，但需进一步探索不同肿瘤微环境对调控网络的影响。研究局限性在于尚未解析METTL5在宫颈癌中异常高表达的上游机制，这将是未来研究方向。