机械剪切力对人转甲状腺素蛋白淀粉样纤维化的差异性影响及其在ATTR-CM与ATTR-PN中的病理意义

本研究针对转甲状腺素蛋白（TTR）在血流机械剪切力作用下的纤维化机制展开，揭示了ATTR心肌病（ATTR-CM）相关突变体（如V122I）较ATTR多发性神经病（ATTR-PN）突变体（V30M）更易受剪切力诱导纤维化，并通过透射电镜（TEM）和泊肃叶定律定量分析其动力学差异。该研究为ATTR亚型分型提供了新机制依据，并证实临床稳定剂（Tafamidis/Diflunisal）的有效性。

　　

转甲状腺素蛋白（Transthyretin, TTR）是一种由肝脏合成的血液循环蛋白，其错误折叠导致的淀粉样纤维沉积会引发两类临床表型迥异的疾病：以心脏受累为主的ATTR心肌病（ATTR-CM）和以周围神经病变为主的ATTR多发性神经病（ATTR-PN）。尽管已知酸性环境可诱导TTR纤维化，但作为循环蛋白，血流机械剪切力对其病理影响的定量研究长期缺失。更令人困惑的是，为何V122I突变主要导致心脏病变，而V30M突变则偏好神经损伤？这一基因型-表型关联的力学基础亟待阐明。

为解决这一科学问题，大连化学物理研究所等机构的研究人员创新性地采用蠕动泵循环系统模拟生理pH下的血流剪切力，结合传统酸性诱导实验进行对比研究。通过浊度测定、硫黄素T（ThT）荧光检测、透射电镜（TEM）形貌分析等技术，系统评估了不同TTR突变体对机械力的响应差异，并基于泊肃叶定律建立了剪切力-纤维化动力学模型。

主要技术方法
研究团队构建了包含ATTR-CM相关突变体（V122I/WT）和ATTR-PN突变体（V30M）的蛋白体系，通过蠕动泵循环系统模拟生理剪切力（pH 7.4），以酸性缓冲液（pH 4.0）作为对照。采用浊度法监测宏观聚集，ThT荧光检测纤维特异性结构，TEM表征超微形态，并引入泊肃叶定律量化管径、流速等参数对纤维化的影响。

Circulation shear force preferentially induced fibrillation of ATTR-CM mutants
实验发现，在生理剪切力作用下，ATTR-CM相关突变体（V122I/WT）的纤维化速率显著高于ATTR-PN突变体（V30M）。TEM显示V122I形成粗大束状纤维，而V30M仅产生短小原纤维。值得注意的是，这种差异在酸性条件下完全消失，提示机械力响应具有突变体特异性。

Conclusion
研究首次证实机械剪切力是驱动TTR病理分型的关键因素：ATTR-CM突变体因对血流剪切敏感而更易在心脏毛细血管高压环境中纤维化，而ATTR-PN突变体则可能通过其他途径致病。临床级稳定剂Tafamidis和Diflunisal在剪切条件下仍保持抑制活性，为靶向治疗提供理论支持。该成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，不仅揭示了ATTR亚型异质性的力学基础，更为精准诊疗策略开发开辟了新视角。