基于机器学习和分子动力学的脓毒症免疫失调新靶点CMTM1的发现及诊疗策略创新

本研究针对脓毒症免疫失调诊断标志物匮乏和治疗靶点不明的问题，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)结合多种机器学习算法，筛选出CMTM1等6个关键免疫标志物，构建AUC达0.958的预测模型，并利用分子对接发现AT9283等潜在治疗药物。该研究首次揭示CMTM1与脓毒症的关联，为精准诊疗提供新范式。

　　

脓毒症每年导致全球约1100万人死亡，其核心病理机制——免疫失调引发的"细胞因子风暴"和继发性器官衰竭，一直是临床治疗的难点。当前诊疗面临双重困境：缺乏早期诊断标志物导致干预延迟，免疫调节治疗存在"一刀切"风险。更棘手的是，传统方法难以解析脓毒症复杂的免疫网络动态变化，而单靶点药物往往无法逆转整体免疫失衡。

针对这一重大医学挑战，广州中医药大学等机构的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新性研究。该团队开创性地将多组学数据整合、机器学习预测模型与分子动力学模拟相结合，构建了"诊断优化-药物开发"的全新研究范式。通过分析GEO数据库中6个跨国队列的脓毒症转录组数据，运用WGCNA锁定免疫相关基因模块，并采用随机森林等算法筛选出CMTM1、IL18R1等6个核心标志物。特别值得注意的是，CMTM1作为MARVEL跨膜蛋白家族成员，首次被证实与脓毒症免疫紊乱相关。研究建立的诊断模型AUC值高达0.958，在小鼠模型中验证了标志物的表达规律。更突破性的是，通过分子对接和动力学模拟发现JAK2抑制剂tozasertib等化合物能稳定结合靶蛋白，为精准免疫调节提供新方案。

关键技术包括：1) 从GEO获取6个独立脓毒症队列数据；2) WGCNA构建基因共表达网络；3) 随机森林等机器学习算法筛选标志物；4) CIBERSORT分析免疫细胞浸润；5) 小鼠脓毒症模型验证；6) 分子对接和动力学模拟评估药物-靶点相互作用。

【Identification of Immune.sig】
通过WGCNA分析GSE134347数据集，确定β=15为最佳软阈值，将基因划分为13个模块。其中蓝色模块与脓毒症免疫特征相关性最强(r=0.74)，筛选出326个免疫相关基因(Immune.sig)。

【Results】
研究发现CMTM1等6个标志物在脓毒症患者中显著差异表达。预测模型在验证集中AUC达0.958，优于传统指标。免疫浸润分析显示中性粒细胞与CMTM1表达呈正相关(r=0.52)。小鼠实验证实LPS诱导的脓毒症模型中CMTM1表达上调2.3倍。分子对接显示AT9283与JAK2结合能达-9.8 kcal/mol，动力学模拟验证复合物稳定性(RMSD<2?)。

【Discussion】
该研究首次建立免疫-centric的脓毒症诊断-治疗闭环系统：① 多队列机器学习确保标志物普适性；② CMTM1的发现拓展了对脓毒症免疫机制的认识；③ 计算模拟指导的靶向治疗可避免广谱免疫抑制的副作用。特别值得注意的是，CMTM1可能通过调控CX3CR1⁺
单核细胞功能影响免疫稳态，这为后续机制研究指明方向。

【Conclusion】
研究突破性地整合生物信息学、实验验证和计算药学，实现三大创新：1) 发现包含CMTM1在内的诊断标志物组合；2) 构建高精度可推广的诊断模型；3) 提出tozasertib等靶向治疗方案。这种"干湿结合"的研究范式为复杂疾病的精准诊疗提供了模板，其中CMTM1的发现尤其具有转化医学价值。国家自然科学基金(82204936)等项目的支持保障了研究的深度和广度。