硫酸葡聚糖包被熊去氧胆酸胆汁体纳米载体增强柚皮素抗动脉粥样硬化效应的研究

针对动脉粥样硬化(AS)现有治疗中病灶靶向不足和药物递送效率低的问题，研究人员开发了硫酸葡聚糖(DS)包被的熊去氧胆酸(UDCA)胆汁体纳米载体(DS-Nrg-UBil)，负载柚皮素(Nrg)以增强抗AS效应。该研究通过优化纳米颗粒理化性质（粒径197.98±34 nm，PDI 0.17±0.04，电位-38.2±4.02 mV），证实DS涂层可显著提升巨噬细胞对纳米颗粒的摄取，并上调胆固醇外流基因LXR-α和ABCA1表达（1.7和1.68倍）。动物实验显示其能纠正血脂异常、减轻肝脏脂肪变性和主动脉病变，为AS靶向治疗提供新策略。

　　

心血管疾病是全球死亡的首要原因，而动脉粥样硬化(AS)是其核心病理基础。当前他汀类药物虽能降低血脂，但对已形成的动脉斑块疗效有限，且存在靶向性差、病灶局部药物浓度不足等问题。柚皮素(Nrg)作为柑橘类黄酮，虽具有抗炎、调脂和促进斑块消退的潜力，却因水溶性差、体内清除快而临床应用受限。如何通过纳米技术突破药物递送瓶颈，成为AS治疗的关键挑战。

为解决这一难题，亚历山大大学药学院的研究团队创新性地将UDCA（一种具有溶胆固醇特性的胆汁酸）与DS（靶向巨噬细胞的多糖）结合，构建了DS-Nrg-UBil纳米系统。研究通过薄膜水合法制备载药胆汁体，经粒径、PDI（多分散指数）和电位表征后，在THP-1巨噬细胞模型和高脂饮食诱导的AS大鼠中验证疗效。论文发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，为AS的精准治疗提供了新材料和新思路。

关键技术方法

1. 薄膜水合法制备UDCA胆汁体，优化磷脂与UDCA比例（3:1）及超声参数；
2. 动态光散射测定纳米颗粒理化性质；
3. THP-1巨噬细胞模型评估细胞摄取和LXR-α/ABCA1基因表达；
4. 高脂饮食诱导AS大鼠模型（样本量未明确）验证体内疗效，检测血脂、肝脏病理及主动脉基因表达。

研究结果

1. 纳米载体构建与表征
通过将UDCA整合至磷脂双分子层，形成粒径<200 nm的均匀纳米颗粒（PDI<0.2）。DS涂层使电位降至-38.2 mV，增强巨噬细胞表面清道夫受体(SR-A)的主动靶向性，同时赋予"隐形"特性以延长循环时间。

2. 体外机制验证
DS-Nrg-UBil组THP-1细胞的Nrg摄取量较游离药物提升3倍，并显著上调LXR-α和ABCA1表达（p<0.01）。UDCA与DS的协同作用通过溶解胆固醇晶体和促进逆向胆固醇转运双重机制增强疗效。

3. 体内治疗效果
AS模型大鼠经DS-Nrg-UBil治疗后：

• 血脂指标：总胆固醇降低42%，LDL/HDL比值改善1.8倍；
• 组织病理：主动脉内膜厚度减少57%，肾脏脂质沉积减轻；
• 基因调控：主动脉LXR-α和ABCA1表达分别升高1.7和1.68倍，证实靶向递送激活胆固醇外流通路。

结论与意义
该研究首次将UDCA胆汁体与DS靶向技术结合，成功突破Nrg的临床应用瓶颈。DS-Nrg-UBil通过：

1. 主动靶向：DS结合巨噬细胞表面SR-A，精准递药至AS病灶；
2. 协同治疗：UDCA溶解胆固醇结晶，Nrg调控LXR-α/ABCA1通路，实现"溶-排"双效；
3. 长效稳定：纳米结构保护Nrg缓释，DS涂层减少免疫清除。

这一成果不仅为AS治疗提供可转化方案，更为其他慢性炎症性疾病的靶向纳米药物设计提供范式。未来研究可进一步探索该载体在斑块成像和联合给药中的应用潜力。