透明质酸包覆的GSH响应型Mn(III)-pMOF纳米声敏剂通过级联催化增强肝癌声动力治疗

为解决传统声动力治疗(SDT)中声敏剂渗透性差、活性氧(ROS)生成不足的难题，广西团队开发了新型纳米声敏剂Mn(III)-TCPP@Nic/HA(MTNH)。该系统通过Mn(III)-卟啉-MOF(pMOF)封装一氧化氮(NO)供体尼可地尔(Nic)，表面修饰透明质酸(HA)实现肿瘤靶向，在超声刺激下可消耗谷胱甘肽(GSH)并产生NO，通过Fenton样反应与过量H2 O2 生成•OH，形成级联催化增强ROS积累，体内实验显示肿瘤抑制率达94.2%，为深部肿瘤治疗提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，声动力治疗(SDT)因其非侵入性和精准靶向特性备受关注，尤其适用于深部实体瘤如肝细胞癌(HCC)的治疗。然而现有声敏剂面临三重困境：肿瘤微环境(TME)渗透困难、活性氧(ROS)产率不足、以及肿瘤内高浓度还原型谷胱甘肽(GSH)对ROS的清除作用。这些瓶颈严重制约SDT的临床转化。针对这一挑战，来自广西的研究团队创新性地将金属有机框架(MOF)技术与气体治疗相结合，开发出具有级联催化功能的纳米声敏剂系统。

研究团队构建的Mn(III)-TCPP@Nic/HA(MTNH)纳米系统包含三大功能模块：以Mn(III)-四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)为骨架的MOF作为声敏剂载体，负载一氧化氮(NO)供体尼可地尔(Nic)，表面修饰CD44靶向的透明质酸(HA)。该系统通过增强渗透滞留效应(EPR)和受体介导内吞实现肿瘤靶向，在超声激活下产生多重抗肿瘤机制：首先通过Mn³⁺
与Nic协同消耗GSH(1小时消耗4.3 μmol)，破坏肿瘤氧化还原平衡；其次释放的Mn²⁺
催化H₂
O₂
发生Fenton样反应生成•OH；同时产生的NO(24小时达23.9 μM)与超氧阴离子(O₂
^?
)形成过氧亚硝酸盐(ONOO^?
)，最终形成ROS风暴。该研究发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。

关键技术包括：Mn(III)-pMOF的配位合成与Nic负载、HA表面修饰的纳米制剂构建、GSH消耗与NO释放动力学检测、电子自旋共振(ESR)验证ROS种类、小动物超声治疗系统等。

【合成与表征】X射线光电子能谱(XPS)证实Mn³⁺
成功配位到TCPP骨架，差示扫描量热法显示Nic负载率达18.7%。透射电镜显示MTNH为均匀的立方体结构(180 nm)，HA修饰使zeta电位由-12.6 mV变为-25.3 mV，增强胶体稳定性。

【靶向与内化】流式细胞术证实HA修饰使HepG2细胞摄取量提高3.2倍。近红外成像显示肿瘤部位富集量是游离TCPP的6.8倍，证实EPR效应与CD44靶向的协同作用。

【GSH-NO调控】采用Ellman法检测到MTNH处理1小时后细胞内GSH降至对照组的18.5%。Griess试剂检测显示NO持续释放24小时，与GSH消耗呈负相关，证实氧化还原循环建立。

【ROS生成机制】ESR检测到•OH、¹
O₂
和ONOO^?
特征信号。MTNH+US组DPBF探针降解率达89.4%，显著高于单疗法组，证实级联催化效应。

【体内疗效】HCC裸鼠模型中，MTNH+US组肿瘤体积抑制率94.2%，病理切片显示广泛坏死灶。免疫组化显示ROS标志物8-OHdG阳性率较对照组提高8.3倍。

该研究通过"GSH消耗-NO释放-ROS风暴"的级联设计，突破传统SDT效率瓶颈。其科学价值体现在三方面：(1)首创将Mn(III)-pMOF与NO气体治疗整合，通过价态转换实现双路径ROS生成；(2)利用HA的靶向-响应双功能特性解决纳米粒子递送难题；(3)为深部肿瘤提供非侵入性治疗方案。Wenqian Nong团队的工作为SDT临床转化提供新范式，相关策略可扩展至其他金属基纳米药物的设计。