基于分子自组装与计算机辅助药物设计的纳米混悬剂稳定剂筛选新策略

为解决难溶性药物纳米混悬剂(NS)稳定剂筛选效率低、成本高的问题，研究人员结合分子动力学模拟(MDS)与分子对接(MD)技术，开发了一种基于分子自组装的新型虚拟筛选策略。研究发现，MDS能更精准模拟纳米颗粒动态形成过程，显著缩短实验周期并降低研发成本，为理性制剂设计提供了新思路。

　　

在药物研发领域，超过40%的候选化合物因水溶性差而难以进入临床阶段。纳米混悬剂(NS)虽能通过减小粒径提升生物利用度，但其稳定性问题长期制约应用——约38%的NS因动态聚集现象在临床前研究阶段失败。传统稳定剂筛选依赖试错法，耗时耗力且难以揭示分子机制。

为解决这一难题，来自天津的研究团队以中药成分汉防己甲素(Tet)为模型药物，创新性地将计算机辅助药物设计(CADD)与实验验证相结合。研究发表在《International Journal of Pharmaceutics》上，通过对比分子对接(MD)和分子动力学模拟(MDS)两种虚拟筛选策略，发现基于MDS的分子自组装方法能更真实反映纳米颗粒动态形成过程。

研究主要采用三大技术：1)分子对接(MD)预测静态结合能；2)分子动力学模拟(MDS)追踪纳米颗粒自组装过程；3)声共振(AR)技术制备纳米混悬剂。实验验证环节通过差示扫描量热法(DSC)、X射线衍射(XRD)等技术表征制剂性能。

材料与方法
研究选取7种常见稳定剂(PVP K30、PVA等)，通过MD计算结合能，MDS模拟200ns自组装过程。采用声共振技术制备含不同稳定剂的Tet-NS，并测定粒径、Zeta电位等关键参数。

结果与讨论
• MDS模拟显示PVP K30与Tet分子形成稳定氢键网络，而MD筛选的Span 60在实际实验中导致颗粒聚集
• 声共振法制备的PVP K30稳定NS粒径为210±15nm，显著优于Span 60组(480±32nm)
• DSC与XRD证实PVP K30能有效抑制药物结晶，维持无定形态

结论
该研究首次建立微观模拟与宏观实验的关联：1)证实MDS比MD更适合NS稳定剂筛选；2)揭示氢键和疏水相互作用是稳定关键；3)开发的高通量虚拟筛选策略使实验量减少70%。这项技术突破为难溶性药物制剂开发提供了新范式，尤其适合候选化合物稀缺的早期研发阶段。

研究得到国家重点研发计划(2023YFC3504502)等基金支持，相关技术已申请专利。团队建议未来可拓展至蛋白类药物纳米制剂设计，并探索机器学习辅助的稳定剂组合优化。