综述：靶向翻译后修饰：骨代谢疾病的新见解

这篇综述系统总结了15种翻译后修饰（PTMs）在骨代谢疾病（如OA、OP、OS和RA）中的调控机制，重点揭示了磷酸化、甲基化、泛素化等经典PTMs与新型修饰（如乳酸化、琥珀酰化）的动态互作网络，为开发靶向PTMs的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

骨代谢疾病中的翻译后修饰调控网络

背景与核心概念

骨代谢疾病（如骨关节炎OA、骨质疏松OP、骨肉瘤OS和类风湿关节炎RA）以骨量异常和代谢失衡为特征。翻译后修饰（PTMs）通过动态调控蛋白质功能，成为影响疾病进程的关键机制。不同于既往研究聚焦单一PTM的独立作用，本综述首次整合15种PTMs的交叉互作，涵盖从经典修饰（磷酸化、泛素化）到新兴修饰（乳酸化、琥珀酰化）的全景图谱。

磷酸化：信号通路的分子开关

磷酸化通过添加磷酸基团调控蛋白激酶/磷酸酶活性。在OA中，IL-1β诱导YAP蛋白Ser127位点磷酸化，导致软骨退化；而Wnt/β-catenin通路的磷酸化失衡会加速细胞外基质（ECM）降解。OP的骨吸收过程则受NF-κB通路磷酸化驱动，18β-甘草次酸可通过抑制IκB磷酸化缓解骨流失。OS中，Ras-PI3K通路通过VRK1介导组蛋白H2A Thr120磷酸化促进肿瘤进展。

甲基化与组蛋白密码

组蛋白甲基转移酶（如EZH2）通过H3K27me3沉默SFRP1基因，激活Wnt通路加剧OA。OP中，KDM5A降低Runx2启动子的H3K4me3水平抑制成骨分化，而KDM7A通过去除H3K9me2/H3K27me2促进骨形成。RA滑膜成纤维细胞的异常活化则与EZH2介导的SFRP1甲基化沉默密切相关。

泛素化：蛋白质稳态的守护者

E3连接酶HECTD1通过泛素化降解Rubicon保护软骨细胞，而SKP2介导的KLF11泛素化会激活NOTCH1通路加速OA。OP中，OTUB1稳定FGFR2抑制其泛素化降解，促进成骨分化。OS的化疗耐药性与DDRGK1抑制KEAP1介导的NRF2泛素化相关，导致抗氧化通路过度激活。

新兴PTMs的调控潜力

乳酸化修饰在炎症微环境中凸显价值：LDHA介导的H3K18la上调TPI1表达，促进糖酵解和OA进展；而PKM2驱动的组蛋白乳酸化可调节BMSCs成骨分化。琥珀酰化通过线粒体代谢重编程间接影响骨重塑，SIRT5缺失导致RA滑膜细胞中436种蛋白琥珀酰化异常。

治疗应用与挑战

靶向PTMs的策略各具特色：HDAC抑制剂（如vorinostat）通过调节乙酰化进入RAⅢ期临床；抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）已用于RA早期诊断。但泛素化抑制剂因通路复杂性面临选择性难题，而乳酸化靶向治疗需平衡代谢干预与全身副作用。

未来方向

单细胞测序和空间蛋白质组学将揭示PTMs的细胞特异性分布，而多靶点药物（如同时调控磷酸化-乙酰化交叉通路）可能突破现有治疗瓶颈。纳米载体递送系统有望提升骨靶向效率，推动PTM调控从基础研究向临床转化迈进。