GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在体重管理中的精神安全性信号分析：基于FAERS数据库的司美格鲁肽、利拉鲁肽和替尔泽肽研究

为解决GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在体重管理中潜在的精神健康风险争议，研究人员基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对司美格鲁肽、利拉鲁肽和替尔泽肽开展抑郁及自杀/自伤信号的药物警戒研究。结果显示，司美格鲁肽在抑郁（ROR 1.87）和自杀/自伤事件（ROR 1.73）中均存在显著信号，而替尔泽肽表现出更低死亡率（0.26%）。该研究为肥胖患者个体化用药提供了重要循证依据。

　　

肥胖已成为全球公共卫生的重大挑战，2024年《世界肥胖地图》显示，全球约42%成年人超重或肥胖，预计2035年将升至54%。在这一背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）因其显著的体重管理效果备受关注。然而，这类药物在临床应用中却面临精神安全性的争议——尽管临床试验未发现自杀风险增加，但欧洲药品管理局（EMA）2023年警告称，利拉鲁肽和司美格鲁肽可能与自杀意念相关。这种矛盾现象凸显了现有研究在样本量和应用场景上的局限性：既往分析多聚焦于糖尿病治疗领域，且缺乏对新型药物替尔泽肽的系统评估。

为填补这一空白，来自中国的研究团队在《Journal of Affective Disorders》发表了一项基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的大规模药物警戒研究。研究人员采用报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）双重分析方法，对2004-2024年间涉及利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泽肽的38,316例体重管理相关不良事件报告进行挖掘。

主要技术方法
研究团队从FAERS数据库提取21,964,449份个体病例安全报告（ICSRs），经去重后纳入分析。采用标准化MedDRA术语（SMQ）定义抑郁和自杀/自伤事件，通过ROR和BCPNN算法计算信号强度，并分层分析年龄、性别、地域和时间趋势。

研究结果

描述性分析
数据显示司美格鲁肽报告量最高（14,435例），其次是替尔泽肽（15,597例）和利拉鲁肽（8,284例）。18-64岁人群占比达72.3%，女性患者比例显著（68.9%）。

信号检测结果
司美格鲁肽在抑郁（ROR 1.87，95%CI 1.60-2.20）和自杀/自伤（ROR 1.73，95%CI 1.46-2.04）中均显示强信号，且信号强度在2017年体重管理适应症获批后显著增强。值得注意的是，替尔泽肽不仅未显示精神风险信号，其死亡率（0.26%）显著低于其他药物。

地域差异
欧洲和北美地区的精神不良事件报告率最高，占总体的63.8%，可能与这些地区更严格的药物警戒体系有关。

结论与意义
这项研究首次系统揭示了GLP-1RAs在体重管理中的差异化精神安全谱：司美格鲁肽表现出明确的抑郁和自杀风险信号，而替尔泽肽显示出更优的安全性特征。这一发现对临床实践具有重要指导价值——对于有精神共病的肥胖患者，替尔泽肽可能成为更安全的选择。研究同时提示，药物警戒信号存在明显的地域和时相差异，这为全球药品监管机构优化风险监测策略提供了实证依据。值得注意的是，研究者强调这些发现属于药物警戒信号而非因果结论，未来需通过前瞻性研究进一步验证。

该研究的创新性体现在三个方面：首次聚焦GLP-1RAs的体重管理应用场景、采用双重算法增强信号可靠性、纳入最新上市的替尔泽肽进行横向比较。这些发现不仅为医患决策提供了重要参考，也为后续机制研究指明了方向——GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的共激活可能对GLP-1RAs的精神副作用具有调节作用，这一假说值得深入探索。